作者：吴自友,吴向嵩,姚文衍,王雪峰,全志伟,龚伟
文章来源：中华外科杂志,,59(01)
本文核心观点
急性胆道感染多由肠道致病菌逆行感染引起，其中以革兰阴性菌为主。本研究中，革兰阴性菌的检出率为73.3%，主要菌种为以大肠埃希菌为主的肠杆菌属，其次为铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等非发酵菌属。近年来，鲍曼不动杆菌的检出率有所上升，可能与基础耐药率高、耐药率上升及院内感染增加有关。革兰阳性菌亦呈轻度上升趋势，以肠球菌属为主，这与此前的研究结果一致。
革兰阳性菌对替加环素、替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺的敏感率较高，革兰阴性菌对阿米卡星、亚胺培南、美罗培南等的敏感率较高，以上均是较高级别的抗菌药物，价格相对昂贵，常规使用易造成耐药率上升，故不建议在临床中首先使用，应用于治疗重症感染及多重耐药菌和第三、四代头孢菌素效果不理想的感染。此外，不同病原菌对同种抗菌药物的敏感率差异较大，如革兰阳性菌中，粪肠球菌对奎奴普丁达福普汀的耐药率达到5/5，屎肠球菌对其耐药率仅为36.4%（8/22）；粪肠球菌对氨苄西林的敏感率为15/15，屎肠球菌仅为34.1%；这种差异在革兰阴性菌中更为明显。因此，早期对急性胆道感染患者行胆汁细菌培养，明确感染病原菌，并根据药物敏感性试验结果针对性应用抗菌药物，对控制病情具有十分重要的意义。本研究重点探索了近年来胆汁细菌培养病原菌分布及耐药性变化特点。在革兰阳性菌中，耐药率总体稳定，可能因为革兰阳性菌在胆汁中的比例较低，临床中针对革兰阳性菌应用抗菌药物相对较少，使其对多数抗菌药物保持较高的敏感率。本研究结果显示，几种常见的革兰阴性菌的耐药率均呈上升趋势，这与中国细菌耐药监测研究报告趋势相符。特别在肺炎克雷伯菌中，可以观察到多数抗菌药物耐药率呈较大幅度上升，这主要与临床广泛应用抗菌药物有关。此外，缺乏对细菌耐药机制的深入了解、多重病原菌感染率增加、院内感染率增加、病情较重的患者未及时进行外科干预亦是耐药率升高的原因。发生急性胆道感染时，多伴随有胆道梗阻，此时解除梗阻、充分引流是治疗的关键，特别是在抗菌药物治疗无效时。任何抗菌治疗均不能替代解除梗阻和通畅引流的地位，应遵循个体化原则，正确把握外科引流指征与手术时机，选择正确的引流方式。通过对我院10年来急性胆道感染胆汁病原菌分布、药物敏感性试验结果及其变迁进行分析，我们发现革兰阴性菌的耐药率总体呈上升趋势，采取综合性措施降低急性胆道感染细菌的耐药率非常必要。因此我们建议：（1）尽可能早期完善胆汁细菌培养及药物敏感性试验，根据药物敏感性试验结果进行个体化用药；（2）等待药物敏感性试验结果时，根据患者的感染部位、基础疾病、既往抗菌药物用药史，并结合当地细菌耐药性监测数据进行经验性用药，同时覆盖革兰阴性菌和革兰阳性菌，根据患者具体情况选择适当的药物使用剂量；（3）控制院内感染的高危因素，如加强环境清洁与消*、注意手卫生、对多重耐药细菌感染或定植感染的患者进行接触隔离等；（4）进行耐药菌筛查并建立完善的耐药监测系统。摘要
目的
探讨急性胆道感染患者胆汁病原菌分布和耐药率的变化趋势。方法回顾性分析年7月至年7月于上海交通大医院普通外科行胆囊穿刺或内镜下逆行胰胆管造影引流的例急性胆道感染患者的临床资料，男性例，女性82例，年龄67.3岁（范围：28~93岁）。每例患者抽取胆汁3~5ml，送至检验科细菌培养室，对胆汁进行细菌培养、鉴定和药物敏感性试验。按照患者就诊时间分为前、后两组，前组（n=）的收治时间为年7月至年7月，后组（n=99）的收治时间为年8月至年7月，对比两组患者的病原菌分布及常见细菌的耐药率变化趋势。采用WHO细菌监测网提供的WHONET软件对药物敏感性试验结果进行分析。不同时间段耐药率的比较采用χ2检验。结果本研究包括急性胆管炎患者例，急性胆囊炎患者76例，共培养出病原菌株。其中革兰阳性菌98株（26.1%），革兰阴性菌株（71.5%），真菌9株（2.4%）。革兰阳性菌中前3位为屎肠球菌（49.0%，48/98）、粪肠球菌（20.4%，20/98）、铅*肠球菌（7.1%，7/98）；革兰阴性菌中前5位为大肠埃希菌（33.5%，90/）、肺炎克雷伯菌（13.8%，37/）、铜绿假单胞菌（13.0%，35/）、鲍曼不动杆菌（12.6%，34/）、阴沟肠杆菌（4.8%，13/）。年至年急性胆道感染患者胆汁中革兰阳性菌（前组∶后组为25.3%∶28.2%）与革兰阴性菌（前组∶后组为74.7%∶71.8%）的比例无明显变化。革兰阳性菌以肠球菌属（85.7%，84/98）为主，革兰阴性菌以大肠埃希菌（33.5%，90/）为主。前组中鲍曼不动杆菌占革兰阴性菌比例为7.8%（11/），后组为18.1%（23/），比例较前5年上升10.3%；铜绿假单胞菌在前组中比例为16.9%（24/），后组为8.7%（11/），比例下降8.2%；其余菌株变化不显著。常见革兰阴性菌中，肺炎克雷伯菌对大部分抗菌药物的耐药率呈上升趋势（前组：0/15~4/13，后组：55.0%~70.0%；χ2=3.~16.，P=0.~0.）；鲍曼不动杆菌的耐药率总体较高，但在前、后两组中的耐药率无较大变化；铜绿单胞菌属对抗菌药物的耐药率有升有降；大肠埃希菌的总体耐药率较平稳，呈轻度上升趋势。结论急性胆道感染患者胆汁病原菌中以革兰阴性菌为主，年至年各种革兰阴性菌的构成比无明显变化，但耐药率呈上升趋势；革兰阴性菌中，大肠埃希菌是最主要病原菌，感染比例无明显变化，鲍曼不动杆菌的感染比例大幅上升，铜绿假单胞菌的感染比例呈下降趋势。急性胆道感染包括急性胆囊炎和急性胆管炎，是普通外科常见的急腹症，主要由胆道细菌感染、胆石症、胆管梗阻等因素引起。急性胆道感染患者常有腹痛、高热、*疸等症状，严重者可伴发胆源性胰腺炎、感染性休克等严重并发症。主要治疗原则包括早期应用足量抗菌药物和全身营养支持，以及必要时进行胆道引流或急诊手术，其中合理使用抗菌药物是急性胆道感染治疗的关键。目前临床上指导抗菌药物选择的金标准是胆汁细菌培养及药物敏感性试验结果。细菌培养所需时间通常较长，临床医师一般基于以往胆汁细菌培养结果进行经验性用药。然而，由于病原菌种类逐渐增多及耐药率上升，部分病例采用经验性用药难以起效。因此，对急性胆道感染患者早期完成胆汁细菌培养非常重要。我们对我院10年来急性胆道感染患者的胆汁细菌培养及药物敏感性试验结果进行回顾性分析，现将结果报告如下。资料与方法
一、一般资料
选取年7月至年7月在我院普通外科行胆囊穿刺或经内镜逆行性胰胆管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）引流的例急性胆道感染患者作为研究对象。急性胆管炎例，急性胆囊炎76例，其中65例既往有ERCP手术史。男性例，女性82例，年龄67.3岁（范围：28~93岁）。对于同一例患者的重复细菌培养结果，只采集首次菌株数据。对单种细菌菌株数较少者不进行耐药性分析，真菌不纳入本研究分析。本研究通过我院伦理委员会批准（批号：XHEC-D--）。所有患者均于术前签署ERCP操作知情同意书或胆囊穿刺造瘘术操作知情同意书。在诊治过程中，获取患者胆汁进行细菌培养。二、胆汁细菌培养、鉴定与药物敏感试验每个步骤严格遵循《全国临床检验操作规程》。在胆囊穿刺造瘘或ERCP操作过程中抽取胆汁3~5ml，立即置入无菌培养管，并送至检验科细菌培养室。病原菌培养通过Bact/Alert3D自动培养分析仪（法国生物梅里埃公司）完成。细菌鉴定及药物敏感性试验通过VITEK2Com-pact型自动微生物鉴定药物敏感试验仪（法国生物梅里埃公司）完成。药物敏感性试验结果评价参照临床实验室标准研究所/美国临床实验室标准化委员会标准的最新截点值，将细菌分为敏感、中介、耐药。质控美国型培养菌种集（AmericanTypeCultureCollection，ATCC）系列菌株由上海市临床检验中心供应，对胆汁细菌培养、鉴定与药物敏感性试验全程进行质量控制。质控菌株：大肠埃希菌ATCC、铜绿假单胞菌ATCC、金*色葡萄球菌ATCC、粪肠球菌ATCC。三、数据分析和统计学方法采用WHO细菌监测网提供的WHONET软件对药物敏感性试验结果进行分析。采用SPSS25.0统计学软件进行统计学分析。不同时间段耐药率的比较采用χ2检验，以P0.05为差异有统计学意义。结果
一、胆汁病原菌分布与构成比
送检胆汁标本共例，分离出菌株株，培养阳性率为%。其中单种细菌感染株（50.7%），2种混合细菌感染80株（35.9%），3种细菌感染26株（11.7%），4种细菌感染4株（1.8%）。混合感染中最常见类型为大肠埃希菌与屎肠球菌混合。株病原菌中，革兰阳性菌98株（26.1%），革兰阴性菌株（71.5%），真菌9株（2.4%）。常见病原菌的分布见表1（未分析单种细菌株数5株者）。二、常见细菌的药物敏感性分析
常见的革兰阳性菌和革兰阴性菌对抗菌药物的药物敏感性试验结果见表2，3。革兰阴性菌对替加环素（7/7）、多黏菌素E（%）的敏感率最高，其次为阿米卡星（82.4%）、美罗培南（75.9%）、亚胺培南（77.2%），对氨苄西林（89.0%）、头孢唑林（68.6%）、四环素（68.2%）等的耐药率较高；革兰阳性菌对替加环素（%）和替考拉宁（%）的敏感率最高，其次为利奈唑胺（97.9%）、万古霉素（88.8%）、磷霉素（89.7%），对头孢唑林（6/6）、氨苄西林/舒巴坦（7/8）的耐药率较高。
屎肠球菌对利福平、链霉素、红霉素、四环素的耐药率大于70.0%，粪肠球菌对利福平、奎奴普丁达福普汀、四环素的耐药率大于80.0%。在革兰阴性菌中，大肠埃希菌对美罗培南、阿米卡星、亚胺培南和哌拉西林他巴唑坦等高级别抗菌药物的敏感率均大于90.0%。三、胆汁细菌培养病原菌的分布及耐药性变迁根据就诊时间将所有菌株分为前组（年7月至年7月，n=）和后组（年8月至年7月，n=）。前组中男性74例，女性50例；后组中男性67例，女性32例（χ2=1.，P=0.）。前组患有基础疾病者占37.1%（46/），其中糖尿病患者占8.9%（11/）；后组患有基础疾病者占33.3%（33/99），其中糖尿病患者占4.0%（4/99）。两组患者基础疾病和糖尿病的比例的差异均无统计学意义（χ2=0.，P=0.；χ2=2.，P=0.）。前组年龄为（64.9±17.0）岁（范围：4.0~89.0岁），后组为（62.5±26.3）岁（范围：3.3~96.0岁）（t=0.，P=0.）；前组体重指数为（22.2±3.8）kg/m2（范围：14.7~31.2kg/m2），后组为（23.8±3.0）kg/m2（13.2~32.9kg/m2）（t=-0.，P=0.）。在前组病例中，胆囊穿刺引流42例，ERCP引流82例；在后组病例中，胆囊穿刺引流32例，ERCP引流67例（χ2=0.，P=0.）。前组培养出菌株株，其中革兰阳性菌48株（25.3%），革兰阴性菌株（74.7%）；后组培养出菌株株，其中革兰阳性菌50株（28.2%），革兰阴性菌株（71.8%）。在革兰阳性菌中，培养出病原菌比例最高的为屎肠球菌［前组∶后组为56.3%（27/48）∶42.0%（21/50）］，其次为粪肠球菌［前组：后组为16.7%（8/48）∶24.0%（12/50）］，差异均无统计学意义（P值均0.05）。革兰阴性菌中，大肠埃希菌是最主要病原菌［前组∶后组为34.5%（49/）∶32.3%（41/）］，前、后组差异无统计学意义（P0.05）；前组中鲍曼不动杆菌占革兰阴性菌比例为7.8%（11/），后组为18.1%（23/），占比上升10.3%；铜绿假单胞菌在前组中比例为16.9%（24/），后组为8.7%（11/），比例下降8.2%，其余菌株变化不显著。药物敏感性试验结果显示，前后两组中的革兰阳性菌对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁、替加环素的耐药率均较低；粪肠球菌对青霉素G的耐药率有下降趋势，前组为2/8，后组中未见耐药（P=0.）（表4）。在前、后两组耐药率变迁分析中，革兰阴性菌亚胺培南、美罗培南、阿米卡星等高级别抗菌药物的耐药率上升明显，尤其对肺炎克雷伯菌（表5）。
参考文献
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