CK注：年，当时在导师的建议下，整理过如下图的临床综述：
转眼12年过去了，在这个领域的临床诊断方面似乎缺乏进展，这一点从威廉姆斯内分泌学11版（）到14版（）之间的区别就大致可以看出来；国内关于此类疾病也着重于规范和疾病基本知识的推广，毕竟这是一大类极富挑战的疾病。
但实际上，近年由于分子诊断和分子遗传学的成就，已经可以为这类疑难疾病的诊断带来巨大的帮助，但似乎这些新方法、新手段并未系统的进入临床应用去发挥其应有的功效。前两天，一个染色体XY、LH、FSH、睾酮、DHT均高的男性化尚好、无外阴畸形的男性表型患者入院，有正常的精子但活力差，经过一系列的检查高度怀疑雄激素抵抗的轻微类型，然后需要进行基因诊断确认。但整个流程回想起来，当高通量的基因和分子诊断的准确性和价格均可以接受时（目前GenePanel和全外显子已经降到nK，而且每年都仍在大幅度降低），这类技术可能对这样不典型的病例有重大价值，我个人倾向于对性腺发育疾病的疑难病例可以将这些技术作为一线的诊断手段，为临床诊治方向提供参考或重要参数，尤其是DSD相关的基因penal+激素代谢谱（性腺+肾上腺）可能对快速诊断疑难病例有重要价值。
根据本文的文献复习，尝试在第三方定制CK版DSD检测组合，等待降价（目前约￥7K）：
肾上腺激素-20（约￥2K）：17a-羟孕酮(17-OHP)、雄烯二酮(AD)、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸去氢表酮(DHS)、双氢睾酮(DHT)、孕烯醇酮(PREG)、皮质醇(COR)、11-脱氧皮质醇(11-DOF)、21-脱氧皮质醇(21-DOF)、17-羟孕烯醇酮(17α-HP)、21-羟孕酮(21-DOC)、睾酮(T)、雌酮Estrone、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)、*体酮(P)、醛固酮(ALD)、可的松(Cortisone)、皮质酮(CORT)、褪黑素(MT));
性腺激素-2（约0.5K）：抗苗勒氏管激素（AMH）/抑制素B检测
基因DSD（CK）（约￥4K）：
NGS检测基因：AMH,AMHR2,AR,ARL6,BBS1,BBS10,BBS12,BBS2,BBS4,BBS5,BBS7,BBS9,CBX2,CCDC28B,CEP,CHD7,CYP11A1,CYP19A1,DHH,DMRT1,FGF8,FGFR1,GNRH1,GNRHR,HS6ST1,HSD17B3,KAL1,KISS1,LHCGR,LZTFL1,MAMLD1,MAP3K1,MKKS,MKS1,NR0B1,NR5A1,NSMF,PROK2,PROKR2,SDCCAG8,SEMA3A,SOX9,SRD5A2,SRY,STAR,TAC3,TACR3,TMEM67,TRIM32,TTC8,WDPCP,WDR11,WNT4,WT1,ZFPM2,ARX,ATRX,CYP11B1,CYP17A1,CYP21A2,DHCR7,FGF9,HSD3B2,KDM6A,KMT2D,POR,RSPO1,SOX3,TSPYL1,ABCC8,AGTR2,AKR1C2,AKR1C4,ALMS1,AXL,BNC2,C8orf37,CYB5A,GATA4,GLI2,HESX1,KCNJ2,KIF7,KISS1R,LHX1,NPHP1,PIN1,PROP1,RET,RPGRIP1L,SEMA3E,SOX10,SOX2,TBX6,TTC21B,PSMC3IP,HNRNPU,LHX3,LHX4,CYP11B2,FSHR,FSHB,PCNT），EMX2、BMP15、CTNNB1、FOXL2、FRAS1、HARS2、HOXA13、SOHLH1；
CYP21A2测序；
P性别反转相关基因MLPA
外周血染色体高分辨核型分析（约0.8K）
本文主要内容来源于近年这个领域的重要文献，再次梳理此类疾病的诊断进展，，以期推动性发育疾病的诊断进入一个新的阶段。
性腺发育疾病诊断策略
版
全文
陈康整理
重要参考文献：
性别决定和性分化异常疾病的诊断.陈康,母义明.国际内分泌代谢杂志..11
性腺疾病的诊断策略.陈康,母义明.中国实用内科杂志..12
AlhomaidahD,McGowanR,AhmedSF.Thecurrentstateofdiagnosticgeneticsforconditionsaffectingsexdevelopment.ClinGenet;91:–62.
WherrettDK.Approachtotheinfantwithasuspecteddisorderofsexdevelopment.PediatrClinNorthAm;62:–99.
YatsenkoSA,WitchelSF.Geneticapproachtoambiguousgenitaliaanddisordersofsexdevelopment:whatcliniciansneedtoknow.SeminPerinatol;41:–43.
HiortO,BirnbaumW,MarshallL,etal.Managementofdisordersofsexdevelopment.NatRevEndocrinol;10:–29.
AchermannJC,DomeniceS,BachegaTA,NishiMY,MendoncaBB.Disordersofsexdevelopment:effectofmoleculardiagnostics.NatRevEndocrinol;11:–88.
外生殖器不明确多数在新生儿或婴幼儿时期诊断，青春期前后的青少年也是一个诊断的高峰群体，因此儿科内分泌和内分泌专科可能是此类疾病诊断的重要主体，其诊断和管理对临床医生而言极富挑战。这种性发育差异/障碍（differences/disordersofsexdevelopment，DSDs）是先天性疾病，其中染色体、性腺或解剖学性别可不典型。DSD的病因非常多，精确诊断对于基因、内分泌、手术、生殖和心理社会问题的管理均至关重要。本文总结概述了一种逐步诊断方法，该方法是在诊断流程中归纳，在初始表现为外生殖器不明确的患者中，用于临床评估和分子诊断。另外，还评估了新技术和影像对于诊断的改善，并对当前存在的某些争议进行讨论。
内容：（本部分已标红）
性腺发育疾病诊断策略（版）-第一部分简介和总论**
性腺发育疾病诊断策略（版）-第二部分初始评估**
性腺发育疾病诊断策略（版）-第三部分进一步评估**
性腺发育疾病诊断策略（版）-第四部分新技术、争议和小结**
第一部分
简介和总论性别决定和性发育异常
人类胚胎的性发育分为三个阶段（图1）。
第一阶段，为在非分化的阶段（从受精到妊娠6周），雄性（XY）和雌性（XX）胚胎在形态上无法区分。
第二阶段，性别决定阶段，双潜能性腺形成睾丸或卵巢。在XY胚胎中，睾丸发育依赖于Y染色体基因SRY的存在，其启动了涉及数十个基因的复杂级联基因表达（图1，表1）。在XX胚胎中，由RSPO1和FOXL2引发的两条主要途径，通过主动抑制睾丸途径基因和促卵巢基因的表达来实现卵巢发育（图1，表1）。各基因在染色体组的位置见（图4）
在第三阶段，性别分化阶段，性腺产生激素，分化内外生殖器。
图1：人类的性发育
（A）未分化阶段持续到妊娠第6周结束。在妊娠第5周时，形成双潜能性腺。外生殖器由生殖器结节、泌尿生殖沟侧面的尿道褶皱和阴唇褶皱组成。存在两组内部生殖管结构（Mullerian和Wolffian管）。（B）性别决定发生在妊娠7周，此时体细胞和生殖母细胞分化成睾丸或卵巢细胞类型，这取决于差异基因激活和所涉及的相应信号传导途径。箭头表示基因激活，顶端截止线表示基因抑制。（C）在性别分化期间，外生殖器和内生殖器根据性激素的存在与否而不同。AMH=抗苗勒管激素。表1-1已鉴定的可有DSD致病性突变的基因
性腺发育相关基因
表1-2已鉴定的可有DSD致病性突变的基因
睾丸决定相关基因
表1-3已鉴定的可有DSD致病性突变的基因
男性性分化相关基因
表1-4已鉴定的可有DSD致病性突变的基因
卵巢决定相关基因
表1-5已鉴定的可有DSD致病性突变的基因
女性性分化相关基因
表1-6已鉴定的可有DSD致病性突变的基因
性发育中未知功能基因
AR=常染色体隐性遗传。AD=常染色体显性遗传。DSD=性发育的差异。SERKAL=性反转、肾脏、肾上腺和肺发育不全。WAGR=Wilms肿瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常和精神发育迟滞。XL=X连锁。YL=Y连锁。
*还参与睾丸决定。
?还参与卵巢决定。
?与卵泡发生和精子发生有关。
图4人类DSD基因的基因组分布图
已知引起性腺发育不全、低促性腺激素性性腺功能减退、类固醇生成障碍、孤立性泌尿生殖系统异常，与生殖器不确定相关的综合症状，以及原发性和继发性腺功能不全的基因列于每条染色体上。在左侧，基因涉及XY个体，右侧，已知导致卵巢发育不全的基因和XX个体中的DSD。到妊娠4-6周，泌尿生殖脊已经由胚胎体腔上皮细胞（sertoli细胞前身）为中心和其下的部分中胚层细胞结合发展而成。随后，泌尿生殖脊发育成性腺、肾上腺皮质、肾脏和生殖道。性腺、内生殖器和外生殖器结构从这些双向胚胎组织发育而来。性发育过程的最初步骤是性腺分化。这种二元分化取决于SRY基因的存在，这是Y染色体的性别决定区域。受精后的染色体核型中Y染色体的存在与否，决定了未分化的性腺成为睾丸或卵巢的发育轨迹（图3）。
图3男性和女性外生殖器的分化
在SRY存在下，未分化的胚胎性腺通常通过激活和维持SOX9信号传导途径实现的睾丸/雄性发育程序。在XY胚胎中，通常遵循两个调节信号级联以实现该过程：即激活雄性性腺决定因子和抑制雌性性别分化因子。随后，由睾丸、睾丸激素、苗勒管抑制激素和胰岛素样因子3基因（Insulin-likefactor3,INSL3）等激素分别诱导阴茎和阴囊的正常男性发育、苗勒管结构消退和睾丸下降。女性胎儿在没有SRY基因和睾丸激素的情况下，通常卵巢会发育。这个过程由卵巢特异性转录因子FOXL2、WNT4和RSPO1触发的β-连环蛋白途径激活驱动。在没有睾酮和二氢睾酮（DHT）的情况下，外生殖器结构发展成阴蒂、阴道和阴唇（图3）。
Wolffian管为起源于中肾的排泄管。胎儿睾丸中的间质（Leydig）细胞分泌睾酮，可稳定Wolffian管，促进附睾、输精管、射精管和精囊的发育。在男性胎儿中，Sertoli细胞分泌抗苗勒管激素（AMH，也称为Müllerian抑制激素，MIH）。尿道褶皱融合形成海绵体和阴茎尿道，生殖器结节发展成阴茎海绵体，阴唇褶皱融合至阴茎海绵体，在男性胎儿中形成阴囊。INSL3和睾酮促进睾丸从肾脏附近的原位通过腹部进入阴囊。睾丸下降通常在妊娠32周后完成（图4）。
图4双向潜能未分化阶段向分化的内外生殖器分化
在睾丸下降到阴囊之前，从wolffian管和müllerian管原始组织向女性和男性生殖道的胚胎分化。在女性中，苗勒结构持续形成输卵管、子宫和阴道的上部。阴道和尿道的下部来自泌尿生殖窦。在男性中，wolffian结构发展为附睾、输精管和精囊，而前列腺和前列腺尿道来自泌尿生殖窦。在某些情况下，一个小的苗勒残余可以作为睾丸附属物存在于雄性中。
女性胎儿中缺乏睾酮和MIH导致Wolffian导管结构退化，苗勒管结构持续存在，以及输卵管、子宫和阴道上段的发育。46,XX胎儿中没有雄激素导致尿道褶皱和阴唇阴囊突不融合，分别发展成小阴唇和大阴唇。生殖器结节形成阴蒂，阴道板的通道形成阴道下段。在妊娠20周时，已有阴蒂增长、明确的大阴唇，发育不全的小阴唇，以及分离的阴道和尿道会阴开口（图4）。
无论男性和女性，性别决定和性发育均是通过协同作用某些激活和抑制因子并按照一定的次序来实现的。参与性别分化的基因的表达取决于组织特异性、时间序列和相对剂量。与正常的发育步骤有别的任何差异，都可能与发育缺陷或生殖器不明确相关。
从分类上，性腺形成（未分化阶段和性别决定阶段）或功能（性别分化阶段）改变可导致性发育（DSD）的差异/障碍。DSD在遗传上是复杂的，并且表型范围从尿道下裂到完全男性化或女性化的生殖器，核型也可有差异。引起DSD的基因突变，通常是通过对具有非典型性腺或生殖器的患者进行基因组分析而发现，或者在看似无关的基因敲除或转基因小鼠模型中随机发现。例如，CBX2敲除小鼠偶然被发现表现为XY男变女的性别逆转。然而，性别决定的完整过程尚未彻底阐明，新的致病性DSD基因仍在不断被鉴定出来。
DSD分为三个亚类：
（1）性染色体DSD，包括特纳综合征（Turnersyndrome）和克氏综合征（Klinefeltersyndrome），以及作为45,X/46,XY和46,XX/46,XY等嵌合个体，可涵盖广泛的表型谱（表4）；（2）46,XYDSD，包括性腺发育障碍，雄激素合成和作用障碍，缪勒管永存综合征和其他未分类障碍;（3）46,XXDSD，包括性腺发育障碍，雄激素过多症和未分类障碍。表4性染色体DSDUPD：单亲二倍体更进一步细分是基于使用临床描述性术语，包括已知病症的分子基础（例如，46,XX睾丸SRY阳性；以及更多实例参见表2）。生殖器不明确患者的诊断和治疗对临床医生来说极富挑战性，其发病率仅为1/。一项使用德国罕见疾病登记处的数据进行的研究发现，2年内有80名患儿出生时存在生殖器不明确，这提示有着相似的发病率（1/）。表2性发育差异的分类（DSDs）*DSD以生殖器不明确为主要特征。
表型重叠、基因异质性、以及如性别分配时的社会心理方面、外科手术管理等，使整个诊断和管理过程复杂化。明确特定诊断对于个体化管理、遗传咨询和生育能力的预后预测以及肿瘤发展的风险均非常重要。理想情况下，患者应由多学科团队进行评估，其中包括外科、泌尿科、内分泌学、心理学、精神病学、放射学、护理和临床遗传学方面的专家。基因或遗传信息可改善DSD诊断，也在改变此类疾病的诊断路径。在过去的4年中，已经发表了至少五种诊断流程，在临床或分子方面各有侧重。即使多数专科可能接触或应用过靶向DSD基因的panel，但更多的专科或专科中心并没有。本文的目标是提供适用范围更广的诊断流程，将传统临床实践（如体格检查、生化分析、影像评估、活检和腹腔镜检查）与分子诊断和新兴技术（如全外显子组测序和下一代基因组图谱）相结合。在内容上，本文将生殖器不明确患者的评估分为三部分：初始评估
进一步评估
新兴技术的应用
我们设计的流程遵如图2。初步评估包括家族史、体格检查和内生殖器评估（图2），以确定需要进一步研究的内容。
图2新生儿DSD诊断路径建议
粉红色方框表示由类固醇生成途径（实线框；参见图3中的基因列表）或性腺发育（虚线框；基因列于表1中）障碍引起的疑似诊断。涵盖两种途径的基因Panel（混合Panel）应尽可能用作一线诊断方法，并辅以激素分析。如果没有Panel则根据激素分析或苗勒结构评估进行诊断，可能需要腹腔镜检查和活组织检查（*色框）或遗传技术（包括二线基因Panel；绿色框）确认。Δ4-A=Δ4雄烯二酮；17β-HSD3=17β-羟基类固醇脱氢酶3；17-OHP=17-羟基孕酮；AIS=雄激素不敏感综合征；AMH=抗苗勒管激素；CAH=先天性肾上腺增生；CGH=比较基因组杂交；CNV=拷贝数变异；DHT=双氢睾酮；DSD=性发育的差异；FISH=荧光原位杂交；FSH=卵泡刺激素；LH=促*体激素；QF-PCR=定量荧光聚合酶链反应；T=睾酮。图3类固醇生成途径基因参与DSD的发病机制
A.类固醇生成途径
B.类固醇生成基因
第二部分
初始评估
初步评估是对疑似DSD的患儿进行的首次评估，可能具有挑战性。在多数情况下，生殖器不明确是显而易见的。然而，轻度形式的DSD可能没有明显或严重的临床表现，可能会被漏诊。外观为女性的新生儿，如存在阴蒂肥大、后唇融合或腹股沟疝，则需要评估DSD。外观为男性的新生儿，如果存在双侧隐睾症，与小阴茎伴尿道下裂或孤立小阴茎，也应相应评估。孤立性尿道下裂的评估存在争议。英国内分泌学会指南推荐孤立性会阴尿道下裂或任何形式的家族性尿道下裂的患者，需要被视为DSD。
家族史
收集详细的家族史和产前病史是必不可少的第一步。由于大多数DSD具有基因或遗传病因，如果
吃太饱以为是好事？5种风险排队向你问好
肾结石的危害和预防
吃好点
一梨润三秋！这样吃梨，好处多多
治疗肾结石的最佳时间和方法？
?点击收看精彩节目课题：肾结石的危害和预防主讲专家：匡仁锐副教授、副主任医师、硕导。现任南昌大学第一附院泌尿外科副主任医师。医院学会泌尿系统结石分会主任委员。擅长微创经皮肾镜碎石取石术（mPCNL）、输尿管镜及软镜手术(fURS)、经皮及经尿道的肾囊肿手术。
了解更多知识精选问题1：《生活中该怎么预防得肾结石？》
精选问题2：《肾结石跟饮食的关系有多大？》扫码观看完整视频刘先生今年46岁，正值中年。
几个月前，他开始出现疲乏无力、面色苍白的情况，跟妻子同房时也觉得力不从心，让她十分不满。
无奈之下，医院。检查后，医生告诉刘先生他患有贫血，便开了几个疗程的药。
然而1个多月过去了，刘先生的情况没有好转，妻子便带他去了省中医。这次诊断结果出来后，夫妻俩都吓了一跳：慢性肾衰！
医生告诉刘先生，目前病情尚在早期，只好按时服药，注意生活习惯，是可以慢慢恢复的。男人肾不好，一定要等到肾衰才能发现吗？会有什么早期症状？
男人肾不好，会有哪些症状？肾是先天之本，五脏之根，生命之源，元气之居。所以，历代医家都主张益肾固精，以延缓衰老、强身益寿。
所谓肾之盛则寿延，肾之虚则寿夭。
如果出现“肾虚”，则有以下症状。
1.没劲儿：肾功能不好，很多代谢废物难以从尿里排出，导致身乏神劳。所有如果有劳累的症状，不要忽视肾的问题。
2.尿有泡沫：尿有泡沫的原因多种，其中一个原因是蛋白尿，产生的泡沫较长时间不消散。
3.尿多、尿少：肾脏健康的人每天排尿大概4~6次，尿量在~毫升之间。如果排尿次数和量过多或过少，就要注意是不是肾的问题，要注意固本培元。
4.腰痛：所谓腰者，肾之府。再者，肾主骨，生髓，通于脑，开窍于耳及二阴，外应于腰。因而，肾与腰密切相关，肾有问题，腰先有症状。
5.贫血：肾有存储精气的功能，精气是人体生殖、造血、发育、除病祛邪的基础物质。从西医的角度看，肾不好可导致促红细胞生成素不足，引发肾性贫血，因此贫血也可能是肾不好所致。
6.水肿：肾起到平衡水液代谢的作用，跟膀胱合作排泄尿液。如果眼睑、脸部、小腿、足踝等轻微水肿，应怀疑是不是肾出问题。
两个动作，助你保养肾脏除服药，要补肾益肾还有别法子，就是中医上的推拿按摩。学会这两种按法，能助你强肾益身。
1.腰部按摩：先两手掌对搓，使手心发热，然后放置腰部两边，手掌上下摩擦皮肤，至有热感。早晚一次，每次下，可有壮腰强肾之效。
2.按腹股：临睡前将双手放在大腿根部的腹股沟位置，手掌沿斜沟方向来回按摩七七四十九次，长期坚持可健肾固精。
所以，肾不好，不要乱吃药，要先找医生辨证。此外，上面的方法也可以帮到你哦。
精彩节目回顾精选节目1：《糖尿病的危害与预防》精选节目2：《前列腺癌的筛查与预防》大家如有任何疑问，欢迎在推文或直播室下方留言
主任直播时会尽可能地回答大家的问题。
（部分图文源于网络若有侵权请联系删除，电话）
专家推荐Experts*
主任中医师、教授，医学硕士，硕士研究生导师，省名中医，全国首批优秀中医临床人才。现任医院综合内科主任，中西医结合学会结石病专业分会理事。擅长中西医结合诊疗肾第结石、胆系结石，慢性肾衰，中风后遗症，腰痛病，抑郁症等疑难杂病，中医体质调理，注重治疗，更重视预防。
★长按下图