作者：于浩1李锴文1胡海龙2
李响3刘南4张坚5姚旭东6
张小东7黎玮8周利群9
孔祥波10杨锦建11曹友汉12
魏俊利13陈家存14吴朝阳15
王东文16张旭辉16邵晋凯17
李庆文18张会清19王小林20
魏少忠21田野22种铁23
马洪顺24李珅25史本康26
杨进27乔玉华28*红星29
李黎明30汪志民31田建华32
林天歆1*健1
作者单位：
1中医院泌尿外科，广州
2医院泌尿外科
3医院泌尿外科，成都
4医院泌尿外科
5医院泌尿外科
6医院泌尿外科
7首都医科医院泌尿外科
8医院泌尿外科，石家庄
9医院泌尿外科
10医院泌尿外科，长春
11医院泌尿外科
12医院泌尿外科，衡阳
13医院泌尿外科
14医院泌尿外科
15贵州医院泌尿外科，贵阳
16医院泌尿外科，太原
17医院泌尿外科，太原
18蚌医院泌尿外科
19新医院泌尿外科
20医院泌尿外科
21医院泌尿外科，武汉
22首都医科医院泌尿外科
23西安医院泌尿外科
24医院泌尿外科
25医院泌尿外科
26医院泌尿外科，济南
27医院泌尿外科
28邢台医学高等医院泌尿外科
29医院泌尿外科
30医院泌尿外科
31医院泌尿外科
32医院泌尿外科，石家庄
引用本刊：于浩,李锴文,胡海龙,等.膀胱灌注国产卡介苗对比表柔比星预防中高危NMIBC复发的多中心、随机、对照研究2年疗效报告及复发风险因素分析[J].中华泌尿外科杂志,,41(10):-.DOI：10./cma.j.cn-0712-.
摘要目的
探讨国产卡介苗（BCG）膀胱灌注预防中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）复发的有效性及安全性，并分析复发风险因素。
方法
年7月至年6月选取32个研究中心的18～75岁且病理检查确诊为中高危NMIBC患者纳入研究，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分0～2分。排除标准：①有免疫缺陷或损害（如艾滋病）、正使用免疫抑制药物或放疗，有可能引起全身性BCG疾病反应者、对BCG或表柔比星或两药的辅料成份过敏者，患发热及急性传染病者，包括活动性结核者或正在接受抗结核治疗者，伴有严重的慢性心脑血管疾病或慢性肾病者；②合并其他泌尿生殖系统肿瘤或其他器官肿瘤者；③肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（≥T2期）患者；④过去4周内接受过化疗、放疗、免疫治疗者（除外术后即刻膀胱灌注化疗）；⑤妊娠或哺乳期妇女、未采取有效避孕措施的育龄期妇女、计划于试验期间受孕者（包括男性受试者伴侣受孕）；⑥已知或怀疑术中发生膀胱穿孔；⑦入组前尚存在肉眼血尿，怀疑手术创面未愈合或尿路黏膜受损；⑧伴有膀胱炎，或曾经接受过其他膀胱灌注药物治疗且膀胱刺激征严重，预期影响本研究评估者；⑨入组前3个月内参加过其他药物临床试验；⑩已知阿片类药物或酒精依赖者；?研究者认为可能存在增加受试者危险性或干扰临床试验执行的任何情况。纳入研究的患者行经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）或经尿道膀胱肿瘤激光剜除术，术后即刻灌注1次表柔比星50mg。入组患者采用区组随机化方法产生随机表，按2∶2∶1比例随机纳入试验1组、试验2组和对照组。试验1组灌注BCGmg/次，共19次：诱导灌注期每周灌注1次，连续6次；然后每2周灌注1次，连续3次；然后每月灌注1次，连续10次。试验2组灌注BCGmg/次，共15次：诱导灌注期每周灌注1次，连续6次；术后第3、6、12个月的每月前3周，每周灌注1次。对照组灌注表柔比星50mg/次，共18次：每周1次，共8次；然后每月1次，共10次。比较3组的复发情况和不良事件发生情况。对BCG灌注治疗失败的危险因素进行单因素和多因素分析。
结果
32个研究中心共纳入例患者，试验1组例，试验2组例，对照组例，共脱落例，总脱落率16.6%，3组脱落率比较差异无统计学意义（P=0.）。3组间患者年龄、性别构成、体质指数（BMI）、ECOG评分、危险分层比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。入组患者中位随访时间22.1（12.1，32.3）个月，3组的中位随访时间差异无统计学意义（P=0.）。随访期间患者复发及进展例（复发例，进展4例），其中试验1组、试验2组、对照组复发（进展）分别为39、41、36例；2年复发率分别为14.2%、14.8%、27.7%，试验1组与试验2组比较差异无统计学意义（P=0.），试验1组和试验2组复发率均低于对照组（P=0.，P=0.）。累计无复发生存率方面，试验1组与试验2组差异无统计学意义（95%CI0.57～1.46，P=0.），试验1组和试验2组均优于对照组（HR=0.，95%CI0.26～0.74，P=0.；HR=0.，95%CI0.29～0.80，P=0.）。试验1组、试验2组、对照组总体不良事件发生率分别为74.5%（/）、72.6%（/）、69.8%（79/），试验1组与试验2组差异无统计学意义（P=0.）；对照组不良事件发生率低于试验1组（P=0.）和试验2组（P=0.）；严重不良事件（SAE）发生率分别为13.5%（37/）、15.5%（43/）、12.3%（16/），3组间差异无统计学意义（P=0.）。单因素和多因素分析结果显示，复发性膀胱癌（HR=6.，95%CI1.95～20.94，P=0.）是BCG灌注治疗失败的独立危险因素。
结论
国产BCG膀胱灌注预防中高危NMIBC的2年无复发生存率优于表柔比星。BCG15次和19次两种灌注方案的有效性和安全性无明显差异。与表柔比星相比BCG并不增加SAE发生率。膀胱癌病史是NMIBC国产BCG灌注治疗失败的独立预测因素。
膀胱癌是最常见的泌尿系恶性肿瘤之一，超过70%的膀胱癌患者初诊为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscleinvasivebladdercancer，NMIBC），NMIBC术后极易复发，其5年复发率高达31%～78%[1-2]。NMIBC术后膀胱灌注治疗可降低复发率，卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG）目前已被欧洲和美国泌尿外科学会作为预防中、高危NMIBC术后复发膀胱灌注药物的首选推荐[3-4]。
3年国产BCG在国内上市并用于膀胱灌注预防膀胱癌复发，其对于中国人群的最优灌注方案及其有效性和全性尚未得到高级别循证医学证据支持。年7月由中医院牵头开展了一项多中心随机对照研究评价国产BCG对比表柔比星用于预防中高危NMIBC术后复发的有效性、安全性。NMIBC复发的高峰时间为术后2年，本研究入组病例开始灌注后平均随访时间已达2年，本文阶段性报告国产BCG的有效性和安全性，并对灌注后复发的危险因素进行分析。本研究组长单位伦理审批号：[]快审第（18）号。本研究临床试验注册号：ChiCTR-IIR-。
对象与方法
一入组时间及参加单位
本临床试验自年7月开始入组，截止年6月，参加研究中心32个（新增3个，关闭1个），抽签入组并接受至少1次试验药物灌注治疗的患者例，各中心病例分布如下：中医院60例，医院例，医院83例，医院39例，医院31例，医院31例，首都医科医院22例，医院20例，医院20例，医院19例，医院19例，医院19例，医院19例，医院19例，医院18例，医院16例，医院15例，蚌医院15例，新医院13例，医院12例，医院12例，首都医科医院11例，西安医院10例，医院9例，医院9例，医院9例，医院6例，邢台医学高等医院5例，医院5例，医院4例，医院3例，医院3例。
二纳入标准和排除标准
纳入标准：①自愿参加试验，并签署书面知情同意书；②患者年龄18～75岁，性别不限；③经组织学确诊为NMIBC，根据中国泌尿外科疾病诊断治疗指南评估复发进展危险分层为中危或高危的患者（对于考虑二次电切的患者，可在完成二次电切后且病理结果证实为中高危NMIBC后再纳入研究）；④美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体力状况评分0～2分。
排除标准：①有免疫缺陷或损害（如艾滋病）、正使用免疫抑制药物或放疗者，有可能引起全身性BCG疾病反应者，对BCG或表柔比星或两药的辅料成份过敏者，患发热及急性传染病者，活动性结核或正接受抗结核治疗者，伴有严重的慢性心脑血管疾病或慢性肾病者；②合并其他泌尿生殖系统肿瘤或其他器官肿瘤者；③肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（≥T2期）患者；④过去4周内接受过化疗、放疗、免疫治疗者（除外术后即刻膀胱灌注化疗）；⑤妊娠或哺乳期妇女、未采取有效避孕措施的育龄期妇女、计划于试验期间受孕者（包括男性受试者伴侣受孕）；⑥已知或怀疑术中发生膀胱穿孔；⑦入组前尚存在肉眼血尿，怀疑手术创面未愈合或尿路黏膜受损；⑧伴有膀胱炎，或曾经接受过其他膀胱灌注药物治疗且膀胱刺激征严重影响本研究评估者；⑨入组前3个月内参加过其他药物的临床试验；⑩已知阿片类药物或酒精依赖者；?研究者认为可能存在增加受试者危险性或干扰临床试验执行的任何情况。
试验开始前应用SAS9.3软件，采用区组随机化方法产生随机表，以2∶2∶1的比例将患者分为试验1组、试验2组和对照组。
三治疗及随访方案
所有患者先行TURBT或肿瘤激光剜除手术，术后均即刻膀胱灌注表柔比星50mg。
试验1组：BCGmg/次，共灌注19次。诱导灌注期为每周灌注1次，连续6次；然后每2周灌注1次，连续3次。维持灌注期为诱导灌注期后每月灌注1次，连续10次。
试验2组：BCGmg/次，共灌注15次。诱导灌注期为每周灌注1次，连续6次。维持灌注期为术后第3、6、12个月的每月前3周，每周灌注1次。
对照组：表柔比星50mg/次，共灌注18次。灌注方案为每周1次，共8次；然后每月1次，共10次。
随访方案：高危患者术后第3、6、9、12、15、18、21、24、30、36、42、48、60个月时各检查1次膀胱镜。中危患者术后第3、6、12、18、24、30、36、42、48、60个月时各检查1次膀胱镜。阶段评价主要指标为累计无复发生存率、2年复发率、不良事件发生次数及严重不良事件（seriousadverseevents，SAE）的发生次数。
四统计学方法
采用SPSS25.0统计软件处理数据。年龄、体质指数（bodymassindex，BMI）采用Mean±SD表示，时间等计数资料采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布计数资料比较采用秩和检验。分类变量以频率及比例表示，组间比较采用χ2检验，3组间比较使用单因素方差分析。采用Kaplan-Meier法绘制无复发生存曲线，并采用log-rank法比较累计无复发生存率。单因素分析采用log-rank检验，选取有临床意义及统计学意义的因素纳入多因素Cox比例风险模型，使用条件参数估计似然比检验筛选出影响患者BCG灌注疗效的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一一般资料
本研究纳入例患者，试验1组例，试验2组例，对照组例；共脱落例，总脱落率16.6%；试验1组、试验2组、对照组19脱落率分别为15.7%（43/）、18.1%（50/）、14.6%（19/），差异无统计学意义（P=0.）。3组患者入组基线数据比较见表1。
二有效性分析
本研究中位随访时间22.1（12.1，32.3）个月，3组间中位随访时间差异无统计学意义（P=0.）。随访期间共复发例，进展4例；其中试验1组复发37例，进展2例；试验2组复发40例，进展1例；对照组复发35例，进展1例。试验1组、试验2组、对照组的2年复发率分别为14.2%、14.8%、27.7%，试验1组与试验2组差异无统计学意义（P=0.），试验1组和试验2组复发率均低于对照组（P=0.，P=0.）。Kaplan-Meier法绘制3组无复发生存曲线（图1），试验1组和试验2组累计无复发生存率差异无统计学意义（95%CI0.57～1.46，P=0.），试验1组和试验2组累计无复发生存率均优于对照组（HR=0.，95%CI0.26～0.74，P=0.；HR=0.，95%CI0.29～0.80，P=0.）。
三国产BCG灌注后复发危险因素分析
单因素分析结果见表2，ECOG评分、膀胱癌病史、原位癌是影响BCG灌注治疗后复发的危险因素。多因素分析结果显示复发性膀胱癌（HR=6.，95%CI1.95～20.94，P=0.）是BCG灌注治疗失败的独立危险因素。
四安全性分析
试验1组、试验2组、对照组不良事件发生率分别为74.5%（/）、72.6%（/）、69.8%（79/），试验1组与试验2组差异无统计学意义（P=0.），对照组不良事件发生率低于试验1组（P=0.）和试验2组（P=0.）。试验1组、试验2组、对照组SAE发生率分别为13.5%（37/）、15.5%（43/）、12.3%（16/），3组比较差异无统计学意义（P=0.）。
讨论
BCG膀胱灌注作为预防中高危NMIBC复发的金标准，其治疗效果可能随使用的菌株不同存在差异，Secanella-Fandos等[5]通过对比8个BCG菌株对于膀胱癌细胞系的影响发现Russian或Connaught菌株能够更好地在体外抑制膀胱癌细胞系的增殖，并刺激细胞因子释放。国内目前应用于膀胱灌注的BCG为我国企业自主传代生产，已有多项研究结果确认国产BCG的有效性，其预防中高危NMIBC的1年无复发生存率为79.0%～91.5%，但所有研究的随访时间均较短，中位随访时间为1年左右[6-8]。NMIBC复发的高峰期为术后2年，目前尚缺乏国产BCG预防NMIBC的长期随访数据。本研究的中位随访时间为22.1个月，无复发生存情况提示BCG灌注组（试验1组、试验2组）组间的复发率、累计无复发生存差异无统计学意义，而BCG灌注组的复发率、累计无复发生存情况均优于对照组。BCG对比表柔比星降低了中高危NMIBC术后的复发风险（HR=0.4、HR=0.1），这与欧洲癌症治疗与研究组织的研究结果一致，该研究使用BCGTice菌株并采用灌注36个月的方案，随访时间9.2年，其预防中高危NMIBC复发效果优于表柔比星（HR=0.62）[9]。
研究结果表明，BCG膀胱灌注的不良反应高于化疗药物，Brausi等[10]报道BCG维持灌注1年的不良反应发生率高达69.3%。本研究随访数据显示，尽管两个BCG试验组的不良事件发生率（74.5%和72.6%）均高于对照组（69.8%），但3组间的SAE发生率差异无统计学意义，可见尽管BCG灌注后总体不良事件发生率较高，但在安全性方面，国产BCG与表柔比星灌注方案比较无明显差异。
BCG灌注并发症发生率高于化疗药物，而且BCG灌注一旦失败，常常意味着患者预后较差，需及时进行进一步治疗。因此，甄别和及早判断BCG灌注无法获益的患者是有必要的。本研究将目前最常用于判断BCG灌注复发风险的EORTC[11]和CUETO[12]预测模型中提到的因素，以及文献报道的临床因素[13]纳入单因素、多因素分析，发现膀胱癌病史是膀胱癌患者灌注国产BCG失败的独立危险因素，为临床决策提供了参考。其中ECOG评分在单因素分析中存在差异，但其在纳入多因素分析后并未发现有统计学差异，考虑ECOG评分可能与年龄、肿瘤分期等因素相关，因此在矫正混杂因素后ECOG评分不具有统计学意义。在单因素分析中提示是否合并原位癌是膀胱癌灌注BCG后复发的高危因素，但在多因素分析中无统计学意义，由于本研究纳入的原位癌患者数据较少（3例），因此原位癌是否为国产BCG灌注失败的独立影响因素有待进一步确认。目前研究结果对于BCG灌注方案并无最优推荐[14]，但在诱导灌注后的维持灌注是必须的[3]。本研究中，不管是在无复发生存分析，还是在复发风险因素分析中，BCG的15次灌注方案与19次灌注方案在有效性和安全性方面均无差异。因此，我们认为就目前国产BCG的研究数据来看，维持灌注1年是必须的，15次与19次的灌注方案在有效性及安全性方面无明显差异。
综上所述，国产BCG膀胱灌注预防中高危NMIBC的2年无复发生存率优于表柔比星，BCG与表柔比星相比并不增加SAE发生率。15次与19次两种BCG灌注方案在有效性和安全性方面无明显差异。既往有膀胱癌病史是NMIBC患者采用国产BCG灌注治疗失败的独立预测因素。
参考文献（略）
原创声明
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