当地时间2月16日，年美国临床肿瘤学会生殖泌尿肿瘤研讨会（ASCOGU）在美国奥兰多如期举行。今年，《中国医学论坛报》医院郭*教授团队，甄选ASCOGU中不容错过的研究进行报道。继上期的肾癌研究后，本期选择今年ASCOGU的一项膀胱癌领域的重磅研究进行发布，并配以现场深度解读及点评，以期能对我国生殖泌尿肿瘤的临床诊治有所启示。
晚期膀胱尿路上皮癌新药研究快速发展
作者
鄢谢桥盛锡楠（医院）
自从年联合化疗应用以来，尿路上皮癌药物治疗几乎没有任何进展。但近一年来，晚期膀胱尿路上皮癌的药物治疗获得快速发展，不仅仅有新的药物获批用于临床治疗，而且更多的免疫治疗以及基础研究获得进步，推动了包括局部进展以及转移性膀胱癌的治疗，甚至肌层浸润性膀胱癌的治疗；也预示着转移性膀胱癌治疗蓝图的改变。虽然过去尿路上皮癌的研究一直是个很据挑战性的领域，但现在，研究之门已经打开。
基因组学等基础研究促进新药的发展
解剖位置和组织学分级过去是制定尿路上皮癌治疗计划的关键。相对于高分级肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，低分级癌预后明显不同。经尿道切除肿瘤，卡介苗（BCG）辅助免疫治疗是早期疾病的标准治疗方案。化疗联合手术，或化疗联合放疗以降低局部复发是肌层浸润性、局部晚期或转移疾病的推荐治疗方式。顺铂为基础的联合治疗方案，如：甲氨蝶呤＋长春花碱＋多柔比星＋顺铂（MVAC），吉西他滨联合顺铂是首选方案。尽管过去的研讨会针对各类方案的适用范围进行了讨论，但治疗蓝图却愈发复杂。
近年来，我们对膀胱癌分子学机制的理解有了新的深度。年以后，瑞典隆德大学、美国北加利福利亚大学、MD安德森肿瘤中心、癌症基因组图谱（TCGA）等不同研究小组独立发表的研究，在分子水平上发现不同预后的肿瘤具有的不同基因特征。尽管不同的小组采用了不同的基因特征，被称为关键特征，但管腔型和基底型之间的差异将他们的工作联系起来，近期《柳叶刀》（Lancet）的一篇综述对这些研究进行了总结，并在一项Ⅱ期研究中发现，基底型膀胱癌若未接受以顺铂为基础的化疗，则预后最差，在接受顺铂为基础的化疗后则预后最好。结果是令人兴奋的，表明可以利用分子簇集作为治疗效果预测的生化标志物。我们也等待SWOGCOXEN研究（NCT）的结果，它检验的是标志物与肌层浸润癌新辅助化疗反应之间的关系，而另一项NCICOXEN研究（NCT）入组的则是转移癌患者。
全身药物治疗进展
免疫治疗长久以来一直是非肌层浸润型膀胱癌的标志治疗，但只是局限于膀胱内灌注BCG。系统治疗是医生和患者新的希望。
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PD-L1单抗安全而有效
Atezolizumab是美国FDA唯一批准的用于治疗尿路上皮癌的程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单克隆抗体，主要基于IMVigor试验，该试验为Ⅱ期，单臂，入组例患者，整体的客观反应率（ORR）为15%，PD-L1免疫浸润评分2/3者则为27%。合并多种并发症的老年患者不良反应耐受良好，这和其他肿瘤的程序性死亡受体1（PD1）单抗、PD-L1单抗相关试验结果一致。
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细化分型指导治疗
IMVigor的相关研究检验了尿路上皮癌分子亚型与免疫浸润、突变负荷、治疗反应之间的关系。癌症基因图谱（TCGA）数据库将尿路上皮癌分为四型：管腔型Ⅰ、管腔型Ⅱ、基底型Ⅰ和基底型Ⅱ。研究中，例患者接受了该基因表达分析检测。具有更高突变负荷的肿瘤更可能治疗有效，治疗无效者大多集中于管腔型Ⅰ。尽管管腔Ⅰ型和Ⅱ型在肿瘤细胞和免疫浸润中PD-L1染色更少，最高的反应率出现在管腔Ⅱ型中。因此，治疗反应似乎与免疫浸润无关，这对免疫治疗时宿主免疫强于肿瘤的理论是个挑战。
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临床试验结果值得期待
另外，免疫治疗的临床研究如火如荼开展中，分别有试验对PD1单抗pembrolizumab和nivolumab单药治疗转移性或不可切除尿路上皮癌进行了研究。年ASCO年会上汇报的CHECKMATE-研究结果显示，nivolumab治疗的ORR为24%，基于该临床研究结果，最近美国FDA批准其用于晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗。
而年底公布的pembrolizumab与化疗对照用于晚期膀胱癌二线治疗的KEYNOTE-研究的初步结果，这是目前晚期膀胱癌免疫治疗的唯一3期临床研究，其结果显示，pembrolizumab的ORR达21.1%，显著优于化疗对照组的11.4%，治疗组的中位无进展生存（PFS）期未达到，总生存（OS）期数据方面，分别为10.3个月与7.4个月，达到了研究主要终点，优于研究者选择的二线化疗。基于中期数据，独立数据监测委员会建议提前停止试验，预计该药很快也能获得美国FDA的批准。
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靶向治疗进展缓慢
而对于晚期膀胱尿路上皮癌的靶向治疗方面，依然进展不大，经过近几十年的研究，仍然只有成纤维生长因子受体（FGFR）这个有前景的靶点。FGFR突变、过表达在早期膀胱尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路肿瘤中较常见，而在转移性膀胱尿路上皮癌中则最常见。目前有多个试验验证其单药有效性，包括NCT、针对转移或复发的NCT、针对非肌层浸润型肿瘤的NCT、联合免疫治疗的NCT，结果均值得期待。
相信未来的十年，将会是晚期膀胱尿路上皮癌治疗最为活跃的时期，临床实践将会得到更新，整个疾病的预后将会逐步提高。
来源：《中国医学论坛报》3月2日B1版
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叶译楚
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