福建白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdfrczy/190523/7160655.html尿路结石是泌尿系统的常见疾病，通常为上尿路结石，尤其是以肾结石多见。中国大陆地区成人结石的发病率为7.54%。儿童结石少见甚至罕见，多数报道来自于巴基斯坦、美国和土耳其等国家，地中海东海岸儿童结石发病率为1/~1/，美国等发达国家儿童结石发病率约为57/。在过去的20年中，儿童结石也以6%~10%的年增长率增加。中国儿童结石以新疆地区高发，流行病学调查显示新疆喀什地区的儿童结石发病率为1.8%,其他省市区域儿童结石罕见。结石病因较为复杂，气候、环境、食物、水质、药物、代谢性疾病和解剖结构异常等多种因素与结石发生相关，近年来遗传因素越来越受到重视，有学者认为50%以上的结石病与基因相关。研究人员通过人类基因组关联性研究(genome-wideassociationstudies,GWAS)发现单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)与结石发生相关，成人结石常受到多基因影响，儿童结石与成人不同，多为单基因病，文献报道16.8%~29.4%的儿童结石是单基因病。迄今为止，已发现30多种单基因病可表现为不同程度的尿路结石和肾钙质沉着。本文对单基因肾结石的种类，基因型、表型特点和治疗方法进行综述。
1.单基因肾结石病的种类
单基因肾结石病为某单一基因发生突变以后导致了肾结石的发生，突变基因对疾病的发生起决定性作用。基因变异造成酶功能异常、代谢通路异常、难溶物质的形成、离子转运失败或肾小管酸中*等，从而引发结石形成。目前发现的可导致肾结石的单基因病有30多种，包括原发性高草酸尿症(PrimaryHyperoxaluria,PH)、胱氨酸尿症、家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症(familialhypomagnesemiawithhypercalciuriaandnephrocalcinosis,FHHNC)、Dent病、Bartter综合征、腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症(adeninephosphoribosyltransferase，APRT)、次*嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶缺乏症(hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase,HPRT)等；多数为常染色体隐性遗传，少数为显性或X连锁隐性遗传。胱氨酸尿症、APRT缺乏症和HPRT缺乏症等不是由于草酸代谢异常所致结石，通常也不伴有高钙尿，结石成份为非含钙结石，这些疾病基本上不伴发肾钙质沉着；原发性高草酸尿症中部分患者可伴发肾钙质沉着，主要是部分1型和2型患者，3型患者极少出现肾脏钙质沉着；对于遗传性肾小管疾病的患者，如Dent病等，肾结石和钙质沉着可并存，肾钙质沉着也可以是这类疾病的主要表现。单基因肾结石病，易早期发病，儿童期甚至婴幼儿期就可发病，结石易多发、双侧、易复发，对肾功能损害大，可早期发展为肾功能不全或衰竭，部分患者可出现其他脏器功能损害。单基因肾结石病应早期诊断，然而临床医生对该类疾病认识不够，导致43%的患者诊断延误，其中30%的患儿确诊时已发生肾功能衰竭，甚至部分患者是在肾移植后移植肾失功时才得到诊断。
2.常见的单基因肾结石病
2.1原发性高草酸尿症(PrimaryHyperoxaluria,PH)在单基因肾结石病中PH较为多见，PH分为3型，即1，2和3型，均为常染色体隐性遗传病。1型是由AGXT基因突变导致吡哆醛/吡哆醇依赖的肝脏特异丙氨酸-乙醛酸转氨酶(glyoxylate-aminotransferase，AGT)功能异常或缺失；2型是由GRHPR基因突变引起乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶(glyoxylatereductase/hydroxypyruvatereductase，GR)功能异常；3型是由HOGA1基因突变引起肝脏特异性线粒体酶4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶(4-hydroxy-2-oxoglutaratealdolase,HOGA)功能异常。三种基因突变后导致乙醛酸代谢异常，最终引起血液和尿液中草酸浓度增加，继而引起肾脏结石伴或不伴钙质沉积。PH患者症状可出现于婴幼儿期至老年期，约10%的PH在婴幼儿期至儿童期即可出现肾钙质沉着和肾结石等临床表现。文献中1型PH最为常见，约占70%，2型和3型各占10%，另有10%的患者基因型不确定。但最近几年在中国发现了越来越多的儿童结石，其中3型并不少见，患者病例数接近1型。1型PH临床表型最重，多表现为双肾多发结石，并可伴有不同程度的钙质沉着，早期造成肾功能损害及全身脏器草酸盐沉积，草酸钙结晶可沉积于视网膜、心脏、血管、骨、骨髓、血管和皮下组织等引起相应组织和器官功能异常，严重者导致患儿夭折。2型临床表型相对较轻，但也多表现为双肾结石，临床进展较1型慢。3型临床表型最轻，可表现为双侧或单侧肾结石，部分患儿仅表现为单发输尿管结石，当然是否有部分患儿无临床症状未就诊导致患儿漏诊尚不确定，但随着基因检测的广泛应用，越来越多的3型患儿被发现。一篇文献中报道1例78例男性患者因反复发作结石，在最近一次就诊时医生对其进行了基因检测发现患者为3型PH,提示可能存在更多的3型患者被漏诊。不同类型PH结石成份存在差异，例如1型儿童PH患者结石成份中均含有一水草酸钙结石，多为纯一水草酸钙结石，极少数可伴有二水草酸钙和含磷结石，2型PH患儿也以一水草酸钙成份为主，可伴有二水草酸钙和感染性结石等，而3型PH患者结石成份主要为二水草酸钙和一水草酸钙。
PH患者的基因型可能存在种族差异，目前已发现AGXT基因、GRHPR基因和HOGA1基因的突变类型分别约有种,60种和40种。其中AGXT基因突变类型中仅见于欧美患者的有66种，仅见于中国患者的为22种，既见于欧美患者又见于中国PH1患者的突变类型仅有7种，其中c.GA(p.GlyArg)突变为欧美人群AGXT基因最常见的突变类型，而在PH1患者中，c.-insGA为最常见突变类型;中国PH2患者中，c.-delTG为最常见突变类型;PH3患者在欧美人群中主要突变类型为c.+5G＞T,而在中国儿童中c.-+1为突变热点区域。部分基因型与表型存在一定关联性，AGXT基因c.GA(p.GlyArg)突变的表型较为轻微，尿液中草酸浓度低，且出现肾功能衰竭的时间更晚，c.TA(p.PheIle)突变的患者出现肾衰的时间也相对较晚。
2.2胱氨酸尿症胱氨酸尿症导致的胱氨酸结石是最常见的单基因肾结石病，多见于儿童和婴幼儿，占儿童结石的6%~8%，胱氨酸结石在成人少见，仅见于不足1%的成人结石。胱氨酸尿症由于基因突变后近端肾小管重吸收障碍，导致肾小管和小肠上皮细胞转运胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸功能缺陷，上述四种氨基酸在尿液中排泄增多，胱氨酸可在尿液中超过其饱和度而析出形成胱氨酸结石。多数胱氨酸结石患儿因长期丢失氨基酸，体重多偏轻或发育不良。胱氨酸结石多为双侧，少数患者也可仅表现单肾结石，结石负荷量通常较大，质韧。胱氨酸结晶也可造成肾乳头管堵塞，最终会导致肾功能不全甚至肾功能衰竭。胱氨酸尿症分为两型，1型和2型，分别由SLC3A1和SLC7A9基因突变所致，1型为常染色体隐性遗传，目前已发现SLC3A1基因有多种突变类型，多数杂合子尿液中胱氨酸浓度正常，部分可发生胱氨酸结石；2型为常染色体显性遗传伴不全外显率，目前已发现SLC7A9基因有种左右突变类型，86%的杂合子伴异常胱氨酸尿。SLC3A1基因突变多见于儿童，而SLC7A9基因突变更多见于成人。
2.3其他单基因肾结石病
2.3.1腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)缺乏症APRT缺乏症是由于APRT基因异常造成，大量的腺嘌呤被*嘌呤氧化酶氧化产生2，8-二羟基腺嘌呤尿，该物质在尿液中难溶从而形成2，8-二羟基腺嘌呤结石。该病根据基因型和APRT酶的活性分为两型，即1型和2型，但两种类型均为隐性遗传。纯合子可导致肾功能衰竭，如果在未明确诊断的情况下对已伴有肾衰的患者行肾脏移植，移植肾同样可出现结晶沉积引起移植肾失功。
2.3.2次*嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)缺乏症HPRT缺乏症是由于X-连锁的HPRT1基因(Xq26-q27.2)异常引起,目前已发现种以上突变，HPRT在嘌呤代谢中起着重要作用，HPRT缺乏将导致Lesch-Nyhan综合征，表现为高尿酸血症，高尿酸尿症，早期出现尿酸结石(通常在10岁以内)和神经系统并发症。HPRT蛋白的活性，基因型与神经系统症状具有相关性。如果是部分HPRT缺乏，即Kelley-Seegmiller综合征，可表现为较轻的高尿酸血症和痛风。
2.3.3*嘌呤尿(Xanthinuria)由XDH基因突变引起的*嘌呤尿，临床表现为低尿酸血症和透光结石。
2.3.4家族性低血镁高钙尿肾钙质沉着综合征(FHHNC)由CLDN16和CLDN19基因突变导致肾小管对钙离子和镁离子重吸收障碍，临床症状表现为惊厥、抽搐、失明、结石和肾功能衰竭。CLDN16/CLDN19突变者应注意有惊厥发生的可能，CLDN19突变者应注意对眼部的检查。
2.3.5其他伴发肾结石/肾钙质沉着的疾病(1).Batter综合征共5型，常染色体隐性遗传，5种类型的共同表现为高肾素血症、低钾血症和代谢性碱中*，1型和2型分别由SLC12A1和KCNJ1基因变异引起，可在新生儿期出现肾结石，3型由于CLCNKB基因突变导致基底膜氯通道缺陷，这种类型的患者发病较晚，有的患者28岁才出现肾结石症状。(2).Dent病:分两型，2型又被称为Lowe综合征，1型是由于X连锁隐性遗传的CLCN5基因突变，2型是OCRL基因突变，两种类型均表现为低分子蛋白尿、高钙尿、肾结石和肾钙质沉着。30-80%的Dent病患者在中年时会发展为肾功能衰竭。(3).更为少见的单基因肾结石病还包括CASR基因突变导致的常染色体显性低钙血症；ADCY10基因突变所致的吸收性高钙尿症；ATP6V1B1,ATP6V0A4,SLC4A1和CA2基因突变所导致的原发性远曲小管酸中*；SLC34A3和SLC34A1基因突变引起的高钙尿低血磷性佝偻病及CYP24A1基因突变所致的婴幼儿特发性高钙尿症等等。GDNF基因突变被发现见于髓质海绵肾的患者，这类患者可表现肾结石，肾钙质沉着和反复的泌尿系感染等症状。由ATP7B突变导致的Wilson’s病也可表现为高钙尿症，肾结石和钙质沉着。囊性纤维化由CFTR基因突变所致，患者可表现为高钙尿和镜下肾钙质沉着。
3.单基因肾结石病的诊断和治疗
单基因肾结石病可通过基因检测的方法确诊，基因Panel、全外显子测序或全基因组测序等。基因检测也可用于诊断高危亲属基因是否异常。羊水穿刺和绒毛活检等产前检查可评价胎儿是否为携带者或可能发病者。(1).对于高度怀疑PH的患者也可检测其血液和尿液中草酸，尿液中乙醇酸、甘油酸等指标，对于指标异常者应除外肠道疾病、早产和肠道吸收不良等问题。对于AGXT基因，GRHPR基因和HOGA1基因中未发现致病变异者，应行肝脏穿刺检测肝内AGT、GR和HOGA的酶活性，如果GR和HOGA的酶活性正常可除外2型和3型PH,但对于AGT酶活性缺失但AGXT基因未发现致病变异者应推测诊断为PH1;对于肝穿中GR酶活性减低但GRHPR基因未见异常或仅检测出一个致病位点时也应诊断为PH2。(2).胱氨酸结石的诊断：胱氨酸结石的患儿通常体重轻，偏瘦，而结石通常较大且饱满，双侧发病为多，腹平片上结石为透光或半透光结石，结石CT值通常在-HU,尿液检测中胱氨酸浓度升高提示胱氨酸尿症，结石成份可明确诊断，为L-胱氨酸，少数可伴感染石等成份。基因检测提示SLC3A1或SLC7A9基因突变。(3).APRT缺乏症的患者出现泌尿系统结石时，其临床症状无特异性，但结石为透光结石，腹平片上不显影，结石CT值偏低，易与尿酸结石混淆，如果结石分析提示为2，8-二羟基腺嘌呤结石，则可诊断为APRT缺乏症，但需进一步行基因检测确定基因型和突变类型。(4).HPRT缺乏症的诊断可通过检测红细胞溶解产物或皮肤纤维母细胞中HPRT的活性，或者基因检测明确诊断。
单基因肾结石病患者的治疗首先为饮食和药物治疗。结石患者应增加饮水量，2~3L/(m2·24h)以防止草酸钙过饱和，也有学者建议不同年龄儿童每日的最低饮水量，1岁以下婴幼儿为mL,1~5岁为~mL,5~10岁为~ml,10~14岁为~3ml。(1).PH患者主要是内源性草酸增多，限制食物来源的外源性草酸意义不大。PH3患者应限制羟脯氨酸的摄入；枸橼酸氢钾钠等碱化尿液的药物，单剂0.1~0.15mg/kg，每日3~4次，保证尿液pH值维持在6.2~6.8，可有效抑制草酸该结晶的形成。噻嗪类利尿剂是否应用于患者还存在争议，因多数PH患者尿钙正常或低于正常，不建议应用利尿剂，但对于个体而言，如伴有高钙尿症可加用噻嗪类利尿剂。(2).胱氨酸结石患者应多饮水，并限制钠等摄入，服用枸橼酸氢钾钠等药物提高尿液PH值，增加胱氨酸溶解度，对于儿童患者并不建议限制蛋白饮食，硫普罗宁和卡托普利等药物可做为二线治疗。(3).APRT缺乏症患者应限制嘌呤的摄入并给予别嘌呤醇或非布司他等药物治疗。(4).HPRT缺乏症的患者采用别嘌呤醇可有效降低高尿酸血症和高尿酸尿症，但对于HPRT完全缺乏的患者，在口服别嘌呤醇治疗时可能会增加*嘌呤结石的发生。(5).对于伴有肾钙质沉着的疾病，通常需要降低尿钙的浓度，利尿剂可应用于部分患者，对于有SLC34A1和CYP24A1突变的患者，抗真菌药物，如酮康唑或氟康唑可抑制1a羟化酶的活性从而降低尿钙水平。
单基因肾结石病治疗也包括结石手术和特殊的手术治疗方式。对于造成梗阻的结石应尽早解除梗阻，多数的单基因病结石，包括胱氨酸结石，可通过手术达到清石的目的，对于伴有广泛钙质沉积的患者手术通常无法完全清石。PH患者中1型和2型结石的负荷量通常较大，手术通常无法完全清除结石，如果结石造成梗阻需手术清石。3型患者结石可多发，但结石通常较小，甚至仅为单发小结石，多数患者可通过手术完全清石。PH1和PH2的治疗主要以肝移植为主，如果患者已出现肾功能衰竭，应行肝肾同期或序贯移植。PH3的患者由于其临床症状通常较轻，而且随年龄增长，患者表型会逐渐缓解，且目前只有一篇文献报道PH3患者出现肾功能衰竭，通常3型患者无需行肝脏移植。对于无法行肝脏移植的PH1患者，可口服维生素B6促进草酸代谢，30%~50%的患者口服维生素B6后草酸浓度可下降30%。但通常携带GR突变、p.IleThr和p.PheIle的PH1患者对维生素B6有反应，其他突变类型的PH1患者，维生素B6药效不佳。Dent病和FHHNC等单基因病导致的肾功能衰竭也需要接受肾脏移植。
单基因肾结石病未来的治疗可能有赖于基因治疗，基因治疗包括传统基因疗法和基因编辑等治疗。最新的实验研究显示显示通过干扰RNA(RNAinterference,RNAi)可抑制乳酸脱氢酶活性，从而抑制乙醛酸向草酸转化，进而降低血液中和尿液中草酸的含量，减少结石的形成，AGT基因敲除小鼠和GR基因敲除小鼠接受RNAi治疗后尿液中草酸浓度分别降低75%和32%，目前该药物已被美国FDA批准为优先临床试验药物。
总之，由基因突变引发的肾结石病可能比临床医生想像的要多，单基因突变甚至单基因的一个点突变就可能会导致结石的发生，早期的准确诊断和干预可减缓结石和钙质沉着的形成，延缓肾功能损害。随着人们对结石病因学的不断认识和研究，未来结石的治疗也将从基于代谢评估的治疗转向以基于基因筛查和检测为基础的个体化和精准化治疗。（中华实用儿科临床杂志，）
撰写
葛玉成
医院泌尿外科硕士研究生审校
王文营
医院泌尿外科
副主任医师，副教授，硕士研究生导师
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
