北京白癜风医院最好是哪家 http://pf.39.net/bdfyy/编译:邱郁薇;审校:吴镜湘
上海医院
摘要
背景:术前已行冠状动脉介入治疗的患者在接受非心脏手术时,围术期如何进行抗血小板治疗尚未明确。围术期持续接受双重抗血小板治疗(DAPT)可能增加出血的风险,而停止抗血小板治疗也可能会增加围术期严重不良心血管事件(MACE)的发生。
方法:这是一项国际多中心的前瞻观察性队列研究,评价接受抗血小板药物治疗患者接受非心脏手术时围术期出血和血栓形成事件的发生率。主要观察指标是严重出血和MACE的发生;比较术前接受双重抗血小板治疗、单独抗血小板治疗和未接受抗血小板治疗的患者MACE和严重出血的发生率。将接受单独抗血小板治疗组的研究指标作为参考值,计算未调整的风险比;使用倾向性评分匹配法比较接受单抗和DAPT患者出血及MACE调整后的风险比。
结果:研究共纳入了例患者,其中例患者符合入选标准。96例患者未接受任何抗血小板治疗,例患者接受了单独阿司匹林治疗,例患者接受了DAPT。32例患者术后发生了MACE,22例患者发生了出血。与接受单纯阿司匹林的患者相比,接受DAPT的患者MACE发生率调整前的危险比为1.9(0.93-3.88),P=0.08。未接受抗血小板药物治疗的患者与接受单纯阿司匹林的患者相比,MACE的发生率无显著差异,危险比为1.03(0.31-3.46),P=0.96。DAPT的患者出血发生率增高,危险比为6.55(2.3-17.96),P=0.。倾向性匹配分析结果显示,例接受DAPT的患者与例接受单纯阿司匹林的患者相比,MACE的危险比为1.83(0.69-4.85),P=0.32;出血的风险在DAPT的患者显著增加,危险比为4.00(1.15-13.93),P=0.。
结论:OBTAIN试验显示接受DAPT的患者非心脏手术围术期出血风险明显增加;尚无证据证实既往行PCI的患者行非心脏手术时接受DAPT对围术期MACE具有保护作用。
关键词:乙酰水杨酸;抗血小板治疗;出血;严重不良心血管事件;预后、结局;经皮冠状动脉治疗;手术
[研究亮点]
1.既往行经皮冠状动脉治疗的患者行非心脏手术时,继续接受双重抗血小板治疗(DAPT)对预防围术期严重心血管不良事件(MACE)是否有益,目前尚缺乏证据。
2.OBTAIN试验显示围术期继续接受DAPT并无保护作用,反而会增加出血的风险。
3.然而,需要认识到OBTAIN作为一项观察性试验的局限,样本量偏小,且缺乏对MACE的长期随访和标准化监测。
研究背景
近期已行冠状动脉介入治疗(PCI)的患者在接受非心脏手术时,围术期如何进行抗血小板治疗一直是临床决策上的难题。冠状动脉植入支架能够有效预防冠状动脉成形后的血管狭窄,然而在血管内皮细胞完全覆盖支架前,冠状动脉金属支架表面很容易形成血栓。金属裸支架(BMS)表面被内皮细胞覆盖需要3个月,而药物洗脱支架(DES)需要时间更长,即使PCI术后4年仍存在晚期支架血栓形成的可能。阿司匹林联合血小板P2Y12受体拮抗剂的双重抗血小板治疗(DAPT)广泛用于预防支架后血栓形成。目前推荐对于稳定性冠状动脉疾病患者,新植入BMS患者接受DAPT应至少1月,对于新植入的DES患者接受DAPT应至少6月,而急性冠状动脉综合征患者DAPT应至少1年以上。应用冠状动脉支架以来,患者PCI术后两月内接受非心脏手术时,停用抗血小板治疗死亡率可高达20%。然而由于抗血小板治疗会增加出血的风险,所以临床上更倾向于手术期间停止DAPT。据统计,外科手术是导致PCI后6个月内停用抗血小板治疗的第二位常见原因,同时也是PCI后6个月到1年内最常见的原因。英国国家药典推荐要消除抗血小板药物的抗凝效果,可在术前7天停用氯吡格雷。然而对于在植入BMS3个月内或植入DES12个月内的患者,目前尚无确切证据证实接受非心脏手术时围术期是单独服用阿司匹林还是接受DAPT更为有益。因此,该研究旨在前瞻性观察PCI术后4年内的患者行非心脏手术时,抗血小板治疗与围术期严重不良心血管事件及出血的关系。
方法
这项前瞻性队列研究“非心脏外科手术时抗血小板治疗与出血及血栓形成”(OBTAIN)纳入标准为PCI术后4年内接受择期或紧急非心脏手术的患者。紧急手术的定义为从决定实施手术到进行手术之间至少7天(保障有足够的时间窗来调整抗血小板治疗)。急诊手术的患者排除在外。各个研究中心根据实际情况在麻醉前评估门诊或入院处评估患者是否符合入组标准。研究已获得各个研究中心伦理委员会的批准,且每位患者在纳入时均签署了知情同意书。伦理委员会的批件等材料均妥善保管在欧洲麻醉协会临床试验网络(ESA-CTN)办公室。围术期抗血小板治疗的管理严格根据临床规范。收集患者的心血管危险因素、抗血小板药物的治疗资料、MACE以及出血事件的资料。比较围术期接受双重抗血小板药物、单一抗血小板药物或未接受抗血小板治疗的三组患者MACE以及出血事件的发生。术前资料收集包括:最近一次的PCI资料(PCI的日期,支架的数量,支架种类),支架血栓形成的危险因素(年龄大于79岁,左室功能受损,因急性冠脉综合征而植入支架,多个支架植入,糖尿病,肾功能损害),既往心血管病史[心肌梗死(MI)、脑血管事件(TIA)、心衰、心绞痛],其他一些围术期心血管危险因素(左室心肌肥厚、运动耐量受限、吸烟史),心血管药物的使用,及出血的危险。参考版欧洲非心脏手术患者术前心脏风险评估及围术期心脏管理指南,术后30天内预测心血管事件发生率分为1%、1-5%和5%,并以此为标准将手术定义为低危、中危和高危手术。不同国家间使用DAPT的差异也纳入分析。根据双重抗血小板治疗(与单一抗血小板相比)的占比25%、25-50%和50%将国家进行分类,从而使观察到的不同国家医疗间的差异更好地匹配到单一国家水平。当患者在术前停用阿司匹林、氯吡格雷或普拉格雷7天以上时就认定为停药。单一治疗定义为单独接受阿司匹林治疗,双重抗血小板治疗定义为阿司匹林联合氯吡格雷或普拉格雷。根据临床常规记录围术期MACE的发生。其他一些检查如心电图或心肌生化标记物不包括在本项试验中。当患者术后发生心肌梗塞(参照心肌梗塞的全球共识,包括心跳骤停和心源性死亡)或心脏事件原因进行的PCI,则定义为患者发生了严重不良心血管事件。围术期大出血定义为因出血需行再次手术、胃肠道出血、颅内出血、出血性休克、椎管内或硬膜外血肿。还有一些指标将被确定选择作为重要终点指标,如再次手术、内镜检查、CT检查或者MRI检查等。当发生不确定时,这些事件将会由当地研究中心和该国家主要研究负责人讨论确定。因为输血治疗策略在不同研究中心差异较大,因此输血未包括在大出血的定义范围内。统计分析使用R语言软件包进行统计分析。在未矫正混杂因素前,采用皮尔森卡方检验检测接受DAPT、单一抗血小板治疗和未接受抗血小板治疗三组患者围术期MACE的发生率;计算未矫正的出血和MACE发生的危险比时,将接受单一抗血小板治疗即单一阿司匹林组作为参考组。本研究一个重要的混杂因素在于接受抗血小板治疗的指征(偏倚存在于那些接受双重抗血小板治疗的患者本身就存在高MACE发生率的风险)。因此,我们采用倾向性匹配评分对可接受双重抗血小板治疗或单一治疗的患者间的混杂因素进行匹配。研究中心患者的集群采用随机截距来计算。当计算集群并不能有效改善匹配模型时,则无需计算集群直接得到阿开克信息标准(AIC)。分析计算匹配模型亚组资料,选择所有协变量因素最低AIC的模型,探讨相关因素和双抗匹配之间的关系。分析比较单抗和双抗两组间的倾向评分匹配情况。匹配时采用1:1最近原则进行匹配,匹配后对单抗和双抗两组进行直接比较。计算描述两组间相关临床治疗的标准差。亚组分析时由于未接受血小板治疗组围术期MACE和出血发生太少未能进行进一步匹配分析。对出血和MACE研究结果的统计效力计算采用StateSE9(StaCorp,CollegeStation,得克萨斯州,美国)。计算样本量以保证一类错误发生率控制在0.05,统计效力达到0.8。对于MACE发生率的计算,是根据既往Nuttall等和Rabbitts等建议在类似人群围术期MACE发生率为5%。我们假设围术期停止氯吡格雷MACE发生率增高为10%(Iakovou等报道如果停止抗血小板药物治疗,支架内血栓形成的风险会增加90倍)。如果停药率为50%,我们计算出需要单抗组和双抗组各需要例患者,总共需要例患者。以往缺乏大样本研究观察非心脏手术氯吡格雷与围术期出血的关系;然而在一项心脏手术的研究中,Kapetanakis等人入组了例患者,采用了非常严格的对围术期出血的定义,这也是本研究计算样本量最有力的依据。Kapetanakis等报道心脏手术因出血而再手术的发生率为1.3%,围术期接受氯吡格雷发生率增加到5.8%。氯吡格雷引起出血的校正风险为5.7(1.81-18.15)。在进行样本量计算时,我们预测氯吡格雷引起临床严重出血的基础风险为1%,相对出血风险为4.0。基于上述假设,我们计算出每组需要例,因此总共需要例患者。考虑到随访过程中10%的失访率以及达到最有力的倾向性评分模型,我们预计入组例患者。同时我们也认识到观察性研究在计算时存在的缺陷,尤其是我们不能保证单抗组和DAPT组组间能实现平衡。
结果
从年3月到年12月研究筛选了12个国家41个研究中心的例患者。由于中期研究结果显示双重抗血小板治疗与围术期出血显著相关,执行委员会在纳入例患者后决定结束研究。DAPT组较单一阿司匹林抗血小板组MACE发生率增加(与预测方向相反)。在筛选的例患者中,例患者满足入组标准(见图1)。38例患者由于非心脏手术前PCI超过4年被排除;在排除的31例患者中,PCI和手术同期进行,这意味者非心脏手术时制定的抗血小板策略发生在PCI同时,而PCI实施的最终操作也会随着手术而有所调整。还有1例患者由于停止抗血小板治疗后接受了桥接抗凝治疗。不同国家之间围术期DAPT的差异见表1。96例患者围术期未接受抗血小板治疗,例患者接受了单纯阿司匹林治疗,例患者接受了阿司匹林联合氯吡格雷(例患者)或普拉格雷(31例患者)的DAPT治疗。三组患者临床资料见表2。32例患者发生了MACE,其中未接受抗血小板治疗组3例,阿司匹林组16例,DAPT组13例。在这些患者中,28例患者发生了符合全球心梗定义的围术期心脏事件,6例患者接受了术后急诊PCI(包括2例符合全球心梗定义的患者),1例患者发生了致命性的术后MI。22例患者发生了临床意义上的出血,其中未接受抗血小板治疗组3例,阿司匹林组5例,DAPT组14例。8例患者由于出血需要再次手术,3例患者发生了术后胃肠道出血,1例患者出现了硬膜外血肿。上述患者中1例死于术后MI,除外无死亡性事件。围术期双重、单一和未接受血小板治疗三组患者MACE和出血的发生情况见表3。与阿司匹林组相比,DAPT组MACE发生率危险比大于1,但无统计学意义(RR值1.9,95%CI:0.93-3.88)。未接受血小板治疗组与阿司匹林组相比围术期MACE发生的危险几乎相同(RR值1.03,95%CI:0.31-3.46)。与单一阿司匹林组比较,DAPT组出血事件明显增加(RR值6.55,95%CI:2.39-17.96)。如上所述,这些未调整的结果可能会受到入组指征等偏倚的影响,因此我们采用了倾向性评分匹配分析来进行校正。这个结果仅适用于单一阿司匹林组或DAPT组。围术期未接受抗血小板治疗的96例患者仅有3例MACE和3例出血事件,因此对这一组患者未进行匹配分析。所有纳入Logistic回归模型的参数指标见表2。最终倾向评分模型纳入了以下协变量:国家分组、PCI至手术的时间、射血分数、手术紧急性、既往MI。匹配过程中例患者由于缺乏上述协变量被排除(一些数据,例如射血分数,只有行心脏超声检查或成像检查的患者才会获得这一指标)。最终例患者纳入了倾向评分匹配(例单一治疗和例双抗)。最适匹配比为1:1,未进行替换。卡钳匹配效果并不优于原结果。琴式匹配图显示单一抗血小板组倾向得分范围为0-1,双抗组倾向得分0.2-1,因此,两组从倾向得分0.2-1进行匹配,12例双抗患者由于未完全匹配被排除。最后共有例单一抗血小板患者和例双重抗血小板患者1:1进行了匹配。单抗组和双抗组共发生29例MACE,而其中17例进入匹配分析;匹配时,DAPT组2例MACE和单抗组10例MACE被排除。出血事件单抗组和双抗组共发生19例,最终17例进入匹配分析,DAPT组2例出血和单抗组2例出血匹配时被排除。匹配后的临床资料见表4。匹配后,两组之间MACE和出血进行了比较。例DAPT患者中有11例MACE,而例单抗组有6例MACE,两族之间MACE发生率无显著性意义(RR值1.83,95%CI:0.69-4.85,P=0.32)。出血事件双抗组明显高于单抗组。双抗组例患者中12例出血,单抗组3例出血(RR值4.00,95%CI:1.15-13.93,P=0.)。
讨论
目前的指南往往基于DAPT可有效预防PCI后行非心脏手术患者围术期MI的理论。欧洲心脏病协会与ESA(ESC/ESA)联合指南推荐,对于非心脏手术,PCI和BMS术后至少应接受DAPT1月,新植入的药物洗脱支架应接受DAPT至少6月,急性冠脉综合症患者至少接受DAPT12个月。美国心脏学院及美国心脏病协会指南推荐,在围术期心血管评估时,如果需要停止DAPT,BMS后应至少30天,而药物洗脱支架至少1年才能进行择期非心脏手术。我们无法证实DAPT的保护作用,而继续接受DAPT反而可能增加围术期出血的风险。OBTAIN试验结果与既往的病例对照研究结果相一致。该项对照研究比较了例在PCI术后6周到2年内接受非心脏手术的患者,结果发现停用所有的抗血小板药物与围术期严重心脏事件并无明显关联。在此之前的4项研究也发现继续接受DAPT并不减少MACE的发生。相反,RECO研究观察了例PCI后行非心脏手术的患者,完全抗血小板治疗停用超过5天与围术期心脑血管并发症无关。OBTAIN试验中有22例患者发生了严重出血,其中14例患者围术期接受了DAPT,这一结果也佐证了既往研究发现的围术期出血与DAPT相关。TRITON-TIMI38研究发现在行冠状动脉搭桥的患者,与未接受普拉格雷的患者相比,接受普拉格雷的患者严重出血的发生率为13.4%,而前者为3.2%。目前非心脏手术DAPT与出血的关系尚不明确。一项纳入了例患者的研究显示PCI后非心脏手术的患者服用抗血小板药物与输血无关。相似地,RECO证实围术期抗血小板治疗与出血事件不存在关联。OBTAIN试验的结果与上述研究结果相反,揭示DAPT与围术期出血有关。围术期缺血评估-2研究(POISE-2)结果显示围术期使用阿司匹林对术前存在一定血管并发症风险的患者不具有保护作用。OBTAIN试验也未发现围术期使用DAPT与阿司匹林组MACE发生率有显著差别,而围术期心肌损伤与患者术后长期并发症有关。而停用所有抗血小板药物治疗的患者与单独阿司匹林治疗的患者相比,MACE发生率也没有显著差别。考虑到DAPT可增加围术期出血的风险,因此OBTAIN试验提示围术期DAPT无法提供保护作用可能有很多原因,而这些机制在MI患者一项围术期光学断层成像的研究中有所揭示。OBTAIN试验纳入了非心脏手术前接受PCI达4年的患者。目前的指南推荐PCI术后DAPT至少应持续1年;有报道PCI后5.5年有些患者还会出现迟发性支架内血栓形成,因此对于非手术患者支架内血栓形成的风险仍然需要考虑。近期一项系统性综述显示PCI后接受DAPT18-48个月可降低支架血栓形成和MI的风险。总之,目前延长DAPT是否会增加死亡率目前证据尚不充分。而且,PCI后DAPT超过1年可能会减少支架血栓形成的风险。基于PEGASUS试验的结果,英国国家健康和保健医学研究所推荐在存在近期心梗的患者,替卡格雷常规剂量12个月疗程后,低剂量(60mgbd)维持超过3年。OBTAIN试验中,PCI后12个月内接受非心脏手术的患者更容易接受持续DAPT。然而MACE或出血事件发生率太低,因此该试验仍无法提供足够的效力来证实围术期继续接受DAPT的影响与PCI至非心脏手术间隔之间的关系。本试验结果还发现,不同国家处理DAPT差异较大。加入OBTAIN试验的南欧和东欧国家围术期患者在无特殊原因下更容易接受持续DAPT。在一项对急性冠脉综合征患者长期预后观察的国际多中心试验(EPICOR)中,结果也显示出国家之间心脏事件发生12个月后DAPT的后续处理。EPICOR中,所属国家是急性冠脉综合症12个月后是否继续接受DAPT的决定性因素,其原因尚不清楚,可能综合了文化上、经济上以及管理机构等原因;而且目前EPICOR中参与的各国家DAPT最终的结果也没有显著差异。预先的样本量计算结果预计入组例患者,然而由于中期分析结果显示DAPT与出血相关、且对MACE发生率的影响也与预测结果相反(DAPT组MACE发生率更高),因此提前中止了该研究,未达到预设的样本量。因此,目前本研究目前仅具有0.45-0.5的效力得出这种结果,如果要达到80%的效力样本量来验证组间的差异,需要同样的人群扩大到例。未来一项预计纳入例患者的前瞻随机对照研究(MAPT试验)中包括了同等匹配的单抗组和DAPT组,可提供80%的效力也验证我们的结果。OBTAIN试验的另一个缺陷在于缺乏对围术期MACE和心肌肌钙蛋白的标准监测。VISION试验证实心肌肌钙蛋白的升高可预测术后长期并发症,尽管当患者出现术后肌钙蛋白的升高时如何恰当处理尚不明确。从总共例单抗和双抗的人群中匹配出来例患者的结果进行比较,认为匹配人群可代表更大的人群样本。对于绝大多数样本资料,匹配的人群占所有人群的5%左右。合并术前MI的患者匹配前单抗组占30.4%,但在匹配后单抗组占36.7%。ASA分级匹配前后也有一些差异。在进行匹配分析时18例患者由于缺乏ASA数据被排除。单抗组匹配前ASA1到2级的患者占比更多(匹配前后分别为31.7%vs23.7%);而双抗组匹配前ASA4级的患者占比更多(匹配前后分别为16.4.7%vs8.5%);匹配前两组合并中风史的人群比例也存在差异(单抗组5.5%,双抗组9.3%),匹配后两组差异增大(单抗组2.8%,双抗组9.6%)。在总人群样本中,有一些国家围术期75%以上人群会停止接受DAPT;单抗组包括了其中66%的患者,而双抗组仅为40.4%。基于上述,匹配过程可能会对优化这两种临床特征间的平衡。目前还没有绝对标准来评价倾向性匹配分组间的平衡。Harder及同事建议将标准化均差定在0.25为协变量间匹配均衡最佳标准的临界点。本研究采用的倾向性评分匹配模型中除CVA外,其余协变量间标准化均差均小于0.25。由于受到样本量较小的限制,一些协变量不能满足更严格的例如Austin等提出的0.1的匹配标准。即使这样,本试验倾向匹配对的过程仍然与研究终点相关的协变量的标准化均差控制在0.25以下。还有一点,1:1匹配的最大问题在于它可能导致排除掉大量观察资料从而降低统计效力。如果基于这个原因使某组失去很多试验对象,统计效力就会降低,与之代偿的,可能无法发现试验组的治疗优势。匹配过程在证实MAPT组和DAPT组两组患者MACE发生率的差异时,检验效力缩减20%。如上所述,将来需要更大样本的试验来证实这个观察结果。还有可能一些未观测到的患者资料可能会影响本试验的结果。关于支架的种类、PCI操作的紧急程度等资料经常由于回顾获取困难而无法收集。然而,PCI术后患者行非心脏手术时,继续服用DAPT依然是个难题;OBTAIN试验仍然支持进行进一步的论证,DAPT对围术期MACE的保护益处是否大于增加出血的风险尚不明确。
结论
OBTAIN试验显示接受DAPT的患者非心脏手术围术期出血风险明显增加;尚无证据证实既往行PCI的患者行非心脏手术时接受DAPT对围术期MACE具有保护作用。图1.OBTAIN试验流程图
表2患者资料.CVA,脑血管事件;MI,心肌梗塞;PCI,经皮冠脉介入治疗
表3抗血小板治疗与出血、严重不良心血管事件(MACE)的关系.调整前的分析.括号里显示三组MACE和出血事件的百分比.三组MACE和出血的比较显示在最后1列.MACE和出血事件的危险度以单抗组作为参考值.
表4单抗组和双抗组之间匹配后资料.标准差<0.1或<0.25认为匹配良好.CVA,脑血管事件;MI,心肌梗塞;PCI,经皮冠脉介入治疗
(编译:邱郁薇;审校:吴镜湘)
原始文献:
BritishJournalofAnaesthesia,(2):e()
doi:10./j.bja..09.AdvanceAccessPublicationDate:15DecemberCardiovascular
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点击标题,温故知新
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99.胸科手术期间的驱动压力与预后:一项随机临床试验
.对接受胸腺切除术的重症肌无力患者术后机械通气的预测:一个传说或现实
.胸段硬膜外麻醉对心脏自主神经调节和心功能的影响
.心脏手术研究中两项主要围术期出血评分的比较
.超声引导下胸椎旁阻滞后采用程控间歇高容量推注V.S恒速连续输注0.2%左旋布比卡因用于电视胸腔镜手术镇痛效果谁更优?
.夜间手术和术中不良事件的发生及术后肺部并发症之间的关系
.高海拔人群生理特点——基于藏族及夏尔巴人研究的论述
.采用超声联合临床参数选择左侧双腔管大小
.连续无创动脉血压监测在肥胖患者的减肥手术中的应用:对于恒定容积法(Clearsight系统)的评价
.舒芬太尼与瑞芬太尼在快速通道心脏手术患者中的比较
.心脏手术患者接受超短期治疗铁缺乏症或贫血的效果:一项前瞻性随机试验
.术中低剂量芬太尼对术后呼吸并发症发生率的影响:一项预先指定的回顾性分析
.可视喉镜与Macintosh直接喉镜在胸外科手术双腔管插管中的应用比较:一项系统回顾性荟萃分析
.预先单肺通气加快胸腔镜术侧肺萎陷:一项随机对照试验
.舒更葡糖钠对重症肌无力患者术后肌无力危象的影响:一项关于日本全国数据库的倾向得分分析
.程控间断推注与持续注射0.2%左旋布比卡因在超声引导胸椎旁阻滞用于胸腔镜手术后镇痛的比较-----一项随机对照研究
.伊洛前列素对肺部手术单肺通气时氧合的影响:一项随机对照试验
.心胸血管麻醉杂志特刊:年度精选
.心脏手术后认知功能改变与术中脑氧饱和度降低有关吗?
.全凭静脉麻醉更有利于维持心脏术中二尖瓣反流程度——一项随机对照研究
.肥胖患者肺癌术后疼痛的敏感性增加
.血管活性-正性肌力药物评分可预测心脏手术后患者的并发症发生率与死亡率
.非心脏手术患者围术期隐匿性脑卒中与不良预后风险
.脉压与围手术期脑卒中
.超声引导下连续前锯肌平面阻滞与静脉自控镇痛对开胸术后疼痛综合征发生率和严重程度的影响:一项随机对照研究
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