大家早安，今天继续之前关于肝癌发生机理的学习，今天这部分更聚焦在NASH（非酒精性脂肪性肝炎）以及其他因素造成肝癌的基础和机制研究。
接上文：
文献综述（第期）—肝细胞癌-1
文献速递（第期）—肝细胞癌-2
文献速递（第期）—肝细胞癌-3
肝细胞癌—4
NASH（非酒精性脂肪性肝炎）相关性肝癌肥胖与多器官的癌症风险增加有关。肥胖可引起全身性改变，包括免疫功能改变和全身内分泌改变，这是多种癌症的特征。目前的证据表明，脂肪肝正在迅速成为西方国家HCC的主要病因。研究表明，NAFLD（非酒精性脂肪肝）或NASH促进HCC的肝脏特异性机制涉及代谢和氧化应激、免疫功能改变、病理性炎症反应和内分泌或脂肪因子信号改变。氧化应激脂肪酸超载的肝细胞引起氧化应激和内质网（ER）应激，引起病理性炎症和细胞损伤。一项研究证实了内质网应激在NASH诱导的小鼠肝癌中的致病作用；小鼠肝细胞内质网应激导致炎症信号通路的激活，特别是NF-κB和TNF，导致肝癌的诱导。然而，这些致病机制尚未在人类肝癌中得到证实。肝细胞中紊乱的脂肪酸代谢可导致DNA损伤，这是由于线粒体功能失调而产生的活性氧（ROS）增加。此外，特定代谢酶的表达改变可通过降低肝细胞修复DNA损伤的能力而影响肝细胞。代谢功能障碍还导致炎症信号改变；例如，在人类NASH中观察到IL-17（一种促进肿瘤的细胞因子）的高表达水平。在NASH中，脂质生成不仅可能增加，而且可能发生改变，以产生更多作为肿瘤代谢物的致病性脂质。例如，小鼠肝细胞中mTORC2的持续激活增加了鞘脂葡萄糖神经酰胺的生成，导致ROS生成增加，最终导致HCC的发生。同样，胆固醇代谢的改变也可能通过产生促肿瘤性核受体配体参与HCC的发病机制。尽管自噬具有抗肿瘤的功能，但有一项研究表明，脂肪吞噬（即脂滴的自噬降解）在肝癌发病机制中起着重要作用。在NASH患者的肝细胞和小鼠模型中，调节脂肪吞噬的死体1（也称为p62）的过度表达与HCC的发生有关。研究表明NASH患者发生HCC的风险高于NAFLD（非酒精性脂肪肝）患者。一项实验研究表明，脂肪酸诱导的肝细胞氧化应激上调了STAT1和STAT3，这两种转录因子通常同时起作用。值得注意的是，在这个小鼠模型中，高水平的STAT1导致了NASH的进展，而高水平的STAT3促进了HCC，相互独立。这表明相似的炎症信号可以不同程度地促进NAFLD向NASH或HCC的进展。由于NAFLD在一般人群中比NASH更普遍，因此这一发现强调了对NAFLD本身如何发展为肝癌的更好了解。总之，内质网应激、病理性脂肪吞噬、ROS生成增加和还原能力降低（NADH或NADPH水平较低）可引起脂肪酸超载肝细胞的致癌基因改变，并促进恶性细胞的扩增。脂肪肝免疫浸润脂肪肝的免疫细胞浸润是NASH的组织病理学特征。准确复制人类HCC的动物模型的开发对于探索发病机制的基础研究和转化研究（图3；方框1）至关重要。一些实验模型表明，免疫细胞和细胞因子在肝癌的发病机制中起重要作用。例如，在小鼠模型中延长NASH诱导CD8+T细胞活化，导致肝细胞损伤，导致HCC。此外，NAFLD导致肝内CD4+T细胞的选择性丢失，这对于激发有效的抗肿瘤适应性免疫反应至关重要。其他免疫细胞类型，包括B细胞、Treg细胞、自然杀伤细胞和不同类型的髓细胞，与NASH诱导的HCC发病有关。有趣的是，与临床数据（见预防部分）一致，肝脏中的血小板募集和激活也与小鼠肝癌的发生有关，特别是通过血小板糖蛋白Ibα（GPIbα）信号传导，表明这种途径的治疗潜力。细胞因子环境的改变也显示了NASH在HCC中的致病作用。例如，NASH显示肝IL-6和TNF过度表达，这是NASH相关的HCC驱动因素。上述所有机制都可以同时促进脂肪肝背景下的肝细胞癌。然而，它们在人类肝癌中的相对作用目前尚不清楚。分析NASH相关HCC与其他病因HCC的突变特征有助于阐明各种因素的相对贡献。
图3肝癌转化研究中使用的临床前和临床模型。肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的转化研究是临床前模型和临床模型之间的双向选择。一方面，临床前模型旨在了解疾病发生和发展的发病机制，为临床治疗的发展奠定基础。临床前模型的选择代表了时间、复杂性和临床相关性之间的折衷。例如，细胞系提供了快速、相对简单但临床相关性较低的信息，而患者来源的异种移植（PDX）模型速度慢、复杂但相关性更高。另一方面，临床研究主要集中在药物开发和生物标志物的发现上，其结果虽然是阴性的，但往往导致需要临床前研究的新假设。1期研究旨在了解新开发药物的药代动力学和*性特征，2期研究旨在探索初步疗效，3期随机对照试验代表了监管部门批准所需的最高水平的证据。生物标志物允许根据其作用机制选择最有可能从某些治疗中获益的富集群体。GEMM，基因工程小鼠模型。
慢性炎症HCC是一种典型的炎症相关癌症，约90%的HCC负担与病*性肝炎、过量饮酒、NAFLD或NASH引起的长期炎症有关。免疫微环境在HCC的病理发生中起着关键作用。在肝癌中，免疫浸润的存在与更好的预后相关，可能是由于更有效的抗肿瘤免疫。小鼠肝癌模型显示，免疫信号，如IL-6、淋巴*素-α和TNF，可加速肝癌的发生并影响肿瘤的侵袭性；然而，免疫反应也限制了肝癌的进展。重要的是，肝脏拥有体内数量最多的免疫细胞，并保持着独特的免疫状态，比其他器官更具耐受性，使其能够承受来自肠道的持续炎症信号流。了解这种独特的肝脏免疫系统在恶性肝细胞和肝脏免疫系统之间复杂的相互作用中可能很重要。值得注意的是，对小鼠和人类的研究表明，恶性肝细胞分泌的VEGF产生了免疫耐受的促肿瘤微环境，这表明通过改变肝脏免疫耐受来阻断VEGF级联反应可能是有效的。有趣的是，ICI与特定靶向治疗（如VEGF抑制剂）的组合显示出比使用单一药物更有效的生存益处。在慢性炎症的肝脏中，多种细胞类型，包括巨噬细胞、星状细胞、内皮细胞和不同的淋巴细胞亚型，与肝细胞相互作用。我们先前的文献综述详细描述了天然免疫细胞和成纤维细胞在肝癌发病机制中的作用。鉴于适应性免疫系统在免疫肿瘤治疗中的重要性，对其作用的认识越来越受到重视。值得注意的是，来自小鼠模型的研究揭示，几乎每种免疫细胞类型都具有促肿瘤和抗肿瘤作用。免疫细胞促进肝癌的两种主要致瘤机制包括分泌有利于肿瘤细胞增殖或对抗肿瘤细胞凋亡的细胞因子和生长因子，以及抑制邻近淋巴细胞的抗肿瘤功能。研究已经证实NF-κB和JAK-STAT通路是促进HCC的关键炎症信号通路；这一发现在人类HCC的转录组分析中得到了进一步的支持。适应性免疫系统的主要抗肿瘤功能是通过免疫监测和消除恶性前或完全转化的恶性肝细胞来介导的。肝癌的适应性免疫系统细胞*性T（CD8+）细胞被认为是抗肿瘤免疫的关键效应细胞。因此，一项研究表明，小鼠体内T细胞的缺失可增加肝癌的负担，另一项研究表明，这些T细胞介导了癌前肝细胞的监测。矛盾的是，在一些特定的病例中，小鼠CD8+T细胞缺失导致肿瘤负荷减少，这表明这些细胞也具有促肿瘤功能。对人类肝癌样本的分析显示，在一些患者中存在表达抗肿瘤效应分子的功能性CD8+T细胞，如颗粒酶A、颗粒酶B和穿孔素。尽管如此，人类肝癌中T细胞的单细胞RNA测序表明，在许多情况下，这些CD8+T细胞功能失调。CD8+T细胞功能障碍的原因，明显表现为增殖减少和产生细胞*性效应分子的能力下降，迄今尚未充分阐明。Treg细胞被认为是介导HCC中T细胞功能障碍的主要罪魁祸首，肿瘤内Treg细胞数量增多与疾病恶化有关。Treg细胞的免疫抑制功能可能是通过分泌CD10和TGFβ介导的，提示靶向这些细胞因子可能使HCC对ICIs敏感。有趣的是，透明质酸受体layilin与肝癌浸润Treg细胞的抑制功能有关。Layilin诱导人肝癌CD8+T细胞功能障碍，其在人淋巴细胞中的过度表达与独特的mRNA表达特征有关。尽管B细胞被认为是癌症的无辜旁观者，但新的证据支持他们积极参与适应性免疫系统和癌症之间的串联。在小鼠肝癌模型中，B细胞促进和抑制肿瘤生长。此外，一项研究表明，表达IgA的淋巴细胞通过积极抑制CD8+T细胞功能来支持肝癌的生长。最后，人类和小鼠的研究表明，在对癌症的适应性免疫应答中起重要作用的三级淋巴结构（在包括肝脏在内的慢性炎症部位发育的淋巴微器官）显示了HCC的促肿瘤和抗肿瘤应答能力。因此，与巨噬细胞和淋巴细胞相似的三级淋巴结构在肝癌中可能是抗肿瘤的或促肿瘤的。肝硬化微环境与肿瘤土壤尽管某些病因比其他病因更可能诱发HCC（例如，HCV与自身免疫性肝炎），但一旦患者达到肝硬化阶段，HCC的风险足以使监测成本有效。参与肝脏对慢性损伤的反应的关键细胞是肝星状细胞（肝特异性间充质细胞，在肝生理和伤口愈合特别是纤维生成中起着至关重要的作用），其在激活后会发生表型变化，并合成细胞外基质成分，主要是胶原和生长因子，促进内皮细胞迁移、新生血管生成和纤维化。随后的肝结构扭曲和血管紊乱是肝硬化和门脉高压症的组织学基础。作为回应，癌前衰老肝细胞（具有新陈代谢活性，但具有永久停滞的生长并且对凋亡具有抵抗力的肝细胞）分泌的趋化因子干扰衰老监测，并损害体内免疫介导的肿瘤抑制。此外，实验模型证明了CD4+淋巴细胞在NAFLD相关HCC中的重要性，以及先天免疫系统和肠道微生物群之间的相互作用有利于HCC的发展。因此，除了纤维增生外，免疫系统对肝癌的肿瘤土壤效应也有重要贡献。肝硬化中促进肿瘤发展的容许微环境通常被称为肿瘤土壤效应。不同的基因组学研究已经确定了在这个微环境中所调控的主要分子元素的特征。许多来源于肝硬化组织的基因信号与HCC发生的风险相关，可用于对患者进行风险分层。这些基因特征与癌症风险以及患者肝失代偿和总生存率的可能性相关。更多的研究已经详细阐述了肝硬化炎症微环境的基因组特征，这些微环境有助于HCC的发展。在50%的肝癌患者的邻近肝硬化组织中检测到免疫介导的肿瘤土壤分子亚类。该亚类可根据淋巴细胞浸润和免疫抑制或促炎症信号的激活进一步分层。免疫抑制亚类表现为TGFβ信号丰富、T细胞耗竭和免疫检查点（如CTLA4、TIGIT、LAG3）过度表达，占患者的10%，并且具有较高的HCC发展风险（5年和10年时风险增加三倍）。肿瘤微环境在HCC自然史中所起的关键作用是调节肝细胞和肝免疫系统之间的动态串联作为治疗策略的一个强有力的理论基础。——未完待续——
原文：
LlovetJM,KelleyRK,VillanuevaA,SingalAG,PikarskyE,RoayaieS,LencioniR,KoikeK,Zucman-RossiJ,FinnRS.Hepatocellularcarcinoma.NatRevDisPrimers.Jan21;7(1):6.doi:10./s---3.PMID:.
译者述评：
肥胖与多器官的癌症风险增加有关，脂肪肝正在迅速成为西方国家HCC的主要病因。其机制为内质网应激、病理性脂肪吞噬、ROS生成增加和还原能力降低（NADH或NADPH水平较低）可引起脂肪酸超载肝细胞的致癌基因改变，并促进恶性细胞的扩增。
恶性肝细胞分泌的VEGF产生了免疫耐受的促肿瘤微环境，这表明通过改变肝脏免疫耐受来阻断VEGF级联反应可能是有效的。
Treg细胞被认为是介导HCC中T细胞功能障碍的主要罪魁祸首，肿瘤内Treg细胞数量增多与疾病恶化有关。
肿瘤微环境在HCC自然史中所起的关键作用是调节肝细胞和肝免疫系统之间的动态串联作为治疗策略的一个强有力的理论基础。
译者简介：
靳勇
国务院*府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产*员、苏州市卫生系统优秀共产*员、中核宝源优秀共产*员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
6.痔疮的介入微创治疗
7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
门诊时间：周二上午周四上午
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