PD-1/PD-L1免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者的总生存期。全世界的癌症领域研究专家及各大跨国药企更是为了攻克这一疾病，孜孜追求，不懈努力，希望早日使更多的癌症患者摆脱癌症的困扰。
Figure1.肿瘤细胞模式图
首先，小编为大家简单介绍一下PD-1/PD-L1信号通路。PD-1含有胞内免疫受体酪氨酸转换基团(ITSM)和胞质尾部的免疫受体酪氨酸基抑制基团。SHP2(或SHP1)可以与磷酸化的ITSM结合。ZAP70,CD3和PKCθ等分子磷酸化LCK，进而激活T细胞。PD-1通路抑制LCK功能和ZAP70磷酸化，从而抑制TCR信号。因此，PI3K/Akt/mTOR通路的激活和Ras/MEK/ERK通路的激活受到抑制。CK2对PTEN胞质结构域的磷酸化导致了该分子的稳定性，抑制了其磷酸酶活性。PD-1抑制CK2功能，因此去磷酸化和活化的PTEN继续磷酸酶活性，抑制TCR激活信号通路。总之，所有这些影响导致T细胞增殖减少，失去相应的效应功能，并呈现出功能紊乱的病理表型。
Figure2.PD1/PDL1信号通路[1]
基于PD-1和PD-L1信号通路对于T细胞功能的影响，其抑制剂有着治疗肿瘤的良好前景。因此，自年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。目前，已经上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个，即Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi(Durvalumab)[2]、Bavencio(Avelumab)[3]、Opdivo(Nivolumab)[4]、Keytruda(Pembrolizumab)[5]。
近日，瑞士医药巨头罗氏的新星药物Tecentriq(Atezolizumab)，接连获得美国FDA和欧洲EMA的批准，将广泛用于多种癌症的一线治疗。其治疗方式包括，联合化疗(卡铂和依托泊苷)治疗广泛期非小细胞肺癌（年3月18日；FDA获批）、联合化疗（Abraxane；nab-paclitaxel）用于PD-L1阳性无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的一线治疗（年3月11日；FDA获批）、Tecentriq与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合用于成人转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗（年3月8日；EMA获批）。
PD-1和PD-L1对于肿瘤治疗的研究还在持续进行，我国现已有逾十家企业的PD-1类抗肿瘤药物进入临床实验。PD-1领域药物的研发，正值“百花齐放”的盛世，我们期待其相关药物早日登陆中国，让越来越多国人不再闻癌丧胆！
小M的小思考：
随着科学家和医务工作者们对于肿瘤机理和药物治疗的不断改进和创新，新的PD-1/PD-L1抑制剂也会陆续诞生，并进一步提高肿瘤治疗的疗效和患者生存率。医药工作者正在帮助越来越多的癌症患者远离病痛，重燃生的希望。
参考文献
[1]SalmaninejadA,etal.PD-1/PD-L1pathway:Basicbiologyandroleincancerimmunotherapy.JCellPhysiol.Feb19.
[2]MezquitaL,etal.Durvalumabinnon-small-celllungcancerpatients:currentdevelopments.FutureOncol.Feb;14(3):-.
[3]CordesLM1,etal.AvelumabforthetreatmentofmetastaticMerkelcellcarcinoma.rugsToday(Barc).Jul;53(7):-.
[4]SahniS,etal.RoleofAnti-PD-1AntibodiesinAdvancedMelanoma
heEraofImmunotherapy.Cureus.Dec7;10(12):e.
[5]ReckM,etal.PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1-PositiveNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.Nov10;(19):-.
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Atezolizumab
AtezolizumabisaselectivehumanizedmonoclonalIgG1antibodyagainstprogrammeddeathligand1(PD-L1),usedforcancerresearch.
Nivolumab
Nivolumabisaprogrammeddeathreceptor-1(PD-1)blockingantibodytotreatadvanced(metastatic)non-smallcelllungcancer.
Pembrolizumab
Pembrolizumabisahumanizedantibodyinhibitingtheprogrammedcelldeath1(PD-1)receptor,usedincancerimmunotherapy.
BMS-
BMS-是PD-1/PD-L1相互作用的有效抑制剂，其IC50值为1.4nM。
SmallMoleculeImmuno-OncologyCompoundLibrary
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